Гемофилия у детей – что это такое и существует ли эффективное лечение?

Диагностика и лечение гемофилии

Версия: Клинические рекомендации РФ 2018-2020 (Россия)

Общая информация

Краткое описание

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ГЕМОФИЛИИ

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

– Подключено 300 клиник из 4 стран

– 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN – 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!
  • Подключено 300 клиник из 4 стран
  • 1 место – 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Таблица 1. Классификация гемофилии по степени тяжести

Около 60-70% всех диагностированных случаев гемофилии составляют тяжелые формы заболевания, для которых характерны спонтанные геморрагические эпизоды (преимущественно гемартрозы и гематомы мягких тканей различных локализаций). Степень тяжести нарушений свертывания крови и клинических проявлений при гемофилии зависит, как правило, от уровня активности фактора в крови, однако в клинической практике не всегда существует прямая корреляция между лабораторным и клиническим фенотипами заболевания [2, 3].

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Таблица 2. Клинические проявления гемофилии

Диагностика

При сборе анамнеза заболевания и семейного анамнеза пациента рекомендуется выяснять наличие проявлений геморрагического синдрома: жалоб на легко появляющиеся экхимозы и гематомы в раннем детстве; возникновение спонтанных кровотечений (особенно в суставы, мышцы и мягкие ткани); длительных кровотечений после травм или хирургического вмешательства [3].

Данные семейного анамнеза примерно у 2/3 больных содержат указания на геморрагические проявления у близких родственников по материнской линии (у мужчин, реже у женщин). Данные персонального анамнеза могут содержать информацию о геморрагических проявлениях у пациента. При сборе анамнеза заболевания необходимо обращать внимание на наличие геморрагических проявлений в неонатальном периоде в виде кефалогематом, внутричерепных кровоизлияний, кровоточивости и длительном заживлении пупочной ранки; у грудных детей – экхимозов, не связанных со значимой травмой, гематом мягких тканей после незначительных ушибов или спонтанных. У некоторых детей кровотечения могут отсутствовать на первом году жизни до тех пор, пока ребенок не начнет ходить [2]. Важно обращать внимание на несоответствие выраженности геморрагических проявлений тяжести предшествовавшей травмы, на рецидивы кровотечений после первичной остановки, не связанные с повторной травмой, массивные и (или) множественные гематомы, системность геморрагических проявлений (проявления различной локализации), «спонтанные геморрагические проявления». При легкой форме гемофилии кровотечения могут отсутствовать до первой травмы или хирургического вмешательства. Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента.

При проведении физикального осмотра рекомендуется обращать внимание на наличие кожного геморрагического синдрома различной выраженности в виде множественных экхимозов и гематом, возможных при тяжѐлой и среднетяжелой форме гемофилии [4]. Высоковероятно выявление признаков поражения суставов в виде деформации, отека и локального повышения температуры кожи (острый гемартроз) и/или признаков нарушения подвижности, объема движений суставов, гипотрофии мышц конечности на стороне поражѐнного сустава, нарушение походки (деформирующая артропатия).

  • активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);
  • протромбиновое время (ПВ);
  • тромбиновое время (ТВ);
  • концентрацию фибриногена (по Клауссу);
  • время кровотечения стандартизованным методом (например, по Айви, или с помощью анализаторов функции тромбоцитов PFA-100 и PFA-200);
  • подсчет количества тромбоцитов по Фонио.

  • отсутствие приобретенных коагулопатий;
  • снижение активности FVIII/FIX ниже 50%;
  • наличие мутаций генов FVIII или FIX.

Диагноз устанавливается при наличии как минимум двух из трех критериев.

Инструментальная диагностика позволяется визуализировать кровотечения/кровоизлияния различных локализаций, а также выявить осложнения, развившиеся вследствие геморрагических проявлений. По показаниям проводятся следующие обследования:
эзофагогастродуоденоскопия;

  • ультразвуковое исследование сустава;
  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
  • ультразвуковое исследование мочевыводящих путей;
  • ультразвуковое исследование забрюшинного пространства;
  • магнитно-резонансная томография сустава, мягких тканей;
  • магнитно-резонансная томография головного мозга;
  • рентгенография сустава;
  • компьютерная томография органов грудной клетки;
  • компьютерная томография головного мозга.

Для подтверждения наличия геморрагических проявлений (или их последствий) также рекомендуется проведение консультации специалистов. По показаниям возможны консультации [8]:

  • травматолога-ортопеда
  • хирурга
  • уролога
  • невролога
  • оториноларинголога
  • стоматолога

Лечение

Рекомендуется отдавать предпочтение тому препарату, который при равной эффективности лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические индивидуальные показатели и наиболее удобен в использовании, исходя из конкретных условий [4, 7, 9]. Смена МНН у конкретного пациента при отсутствии зарегистрированных нежелательных явлений на введение используемого препарата и удовлетворительном клиническом ответе на терапию возможна после 100 экспозиционных дней введения концентратов факторов свертывания крови.

Существует два вида специфической терапии – лечение по факту возникновения кровотечений (по требованию) и профилактическая терапия [4].

При введении в дозе 1 МЕ/кг активность FVIII повышается в среднем на 2% (у пациентов старше года) (восстановление активности FVIII – тест восстановления = 2), FIX – в среднем на 1% (тест восстановления = 1).

Таблица 3. Рекомендуемые уровни фактора и продолжительность терапии при различных видах кровотечений

Расчет дозы концентрата FVIII у пациентов старше 1 года проводится следующим образом: доза (МЕ) = масса тела (кг) х (требуемая активность – базальная активность) х 0,5.

Учитывая вариабельность фармакокинетических показателей у каждого конкретного пациента заместительная терапия требует клинического и, при необходимости, лабораторного контроля. Клинический контроль должен проводиться гематологом при обращении пациента, родителями и самим пациентом постоянно. В основе клинического контроля лежит оценка динамики геморрагических проявлений и ее сопоставление с проводимой заместительной терапией. Лабораторный контроль включает определение активности дефицитного фактора в крови, тест восстановления, оценку фармакокинетической кривой (с расчетом периода полувыведения). Для оценки результативности гемостатической терапии возможно проведение интегральных тестов: тромбоэластография, тест генерации тромбина, тромбодинамика в динамическом наблюдении [8].

Таблица 4. Виды профилактики при гемофилии

** Переход к следующему шагу при развитии спонтанного гемартроза.

При клиническом контроле решение о недостаточной эффективности профилактической терапии принимается в следующих случаях: более двух эпизодов спонтанных гемартрозов в год, появление признаков хронического синовиита или артропатии, возникновение спонтанных геморрагических проявлений другой локализации. Лабораторный контроль заключается в определении остаточной активности фактора перед следующим введением (должна быть не ниже 1%), контроле наличия ингибитора, и, по возможности, в проведении фармакокинетического исследования [12].

Читайте также:
Анемия у грудничков и детей от 1 года: виды дефицитных состояний, симптомы и лечение в раннем возрасте

Причинами недостаточно эффективной заместительной профилактической терапии могут быть:

  • появление ингибитора к фактору свертывания крови,
  • слишком низкая дозы и/или кратность введения;
  • несоблюдение режима и доз введения пациентом или его родителями;
  • индивидуальные особенности пациента, требующие применения более высоких доз или более частого введения препарата.

При наличии клинических или лабораторных данных о неэффективности профилактической терапии принимается решение о повышении дозы или кратности введения препарата. Учитывая, что основная задача профилактической заместительной терапии – сохранение качества жизни пациента, у пациентов с высоким уровнем физической активности допустимо повышение стандартных доз или увеличение кратности введения препарата.

Особенности проведения гемостатической терапии в зависимости от локализации кровотечения

Реабилитационные мероприятия и ЛФК целесообразно начинать после прекращения болевого синдрома с учетом состояния места повреждения. Если пациент не получает постоянное профилактическое лечение, после купирования кровотечения показана кратковременная профилактика, особенно на время реабилитации [4, 6, 9].

После кровоизлияния в ЦНС рекомендована обязательная профилактическая терапия в течение 3—6 месяцев.

Помимо заместительной терапии, рекомендовано соблюдение постельного режима и проведение гидратации (3 л/м2) в первые 48 часов. Не рекомендуется применение ингибиторов фибринолиза. Дополнительное возможно назначение преднизолона. Пациентам, у которых развилось почечное кровотечение, необходимы консультация уролога и урологическое обследование. [3, 4, 8, 14]

При тяжелой форме гемофилии появление ингибитора не влияет на количество и локализацию кровотечений. Но поскольку при появлении ингибиторов заместительная терапия факторами становится неэффективной, риск тяжелых осложнений и даже смерти от кровотечения у этих больных выше.

При ингибиторной ГВ до 50% пациентов могут иметь тяжелые аллергические реакции, в том числе анафилаксию, при применении FIX. Такие реакции часто бывают первым симптомом развития ингибитора [15].

Подтверждение наличия ингибитора и определение его титра выполняется в коагулологической лаборатории. У детей оценка наличия ингибитора должна проводиться каждые 5 дней первые 20 ДВ, каждые 10 дней с 21 до 50-й ДВ, а затем не менее 2 раз в год до 100 ДВ. У пациентов с более чем 100 ДВ препарата оценка наличия ингибитора должна проводиться 1 раз в год и дополнительно в следующих ситуациях: снижение эффективности заместительной терапии факторами при введении адекватных доз, появление или увеличение количества кровотечений на профилактической терапии, отсутствие достаточного повышения уровня фактора в крови после введения препарата. Кроме того, диагностика ингибитора также должна проводиться в следующих ситуациях:
– при смене препарата (через 10-20 ДВ и через 6 месяцев терапии);
– перед хирургическими вмешательствами и после операции при отсутствии адекватного повышения уровня фактора в крови после введения препарата;
– через 4 недели после окончания проведения интенсивной терапии.

Существуют различные протоколы проведения ИИТ (табл.6). Оптимального режима проведения ИИТ нет. Для пациентов с высокореагирующим ингибитором, независимо от титра ингибитора на момент начала ИИТ, рекомендована начальная схема 100 – 150 МЕ/кг FVIII каждые 12 часов. Для пациентов с низкореагирующим ингибитором рекомендовано начинать ИИТ по схеме 50 – 100 МЕ/кг FVIII ежедневно или каждый второй день.

Таблица 6. Протоколы проведения ИИТ

Таблица 7. Критерии эффективности ИИТ

Опыт проведения ИИТ у пациентов с ингибиторной ГB ограничен. Это обусловлено очень низкой эффективностью и наличием аллергических реакций.

У большинства пациентов с гемофилией вследствие рецидивирующих гемартрозов формируются различные повреждения опорно-двигательного аппарата.

Диагностика включает выявление клинических признаков, УЗИ и/или МРТ суставов. Терапия проводится совместно с ортопедами, имеющими опыт лечения больных гемофилией. При сохранении признаков воспаления показана терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (ингибиторами COX-2).

При недостаточной эффективности заместительной терапии возможно проведение курса пункций сустава с введением стероидных противовоспалительных препаратов (на первом этапе); далее вариантами выбора являются химическая или эндоскопическая синовэктомия, а при их недостаточной эффективности – хирургическая коррекция.

Основой профилактики развития хронической артропатии является адекватная постоянная профилактическая заместительная терапия. Своевременное лечение синовиита также необходимо для предотвращения развития артропатии. Диагностика артропатии основана на выявлении клинических признаков и на результатах инструментальных исследований: УЗИ, КТ, МРТ [8].

Целью лечения уже развившейся хронической артропатии является улучшение функционирования сустава и уменьшение болевого синдрома. Для борьбы с болевым синдромом оптимально использовать ингибиторы COX-2. Для восстановления функции сустава, состояния мышц проводят курсы ЛФК и физиотерапии. В ряде случаев эффективно использование тренажеров. На начальных этапах восстановительного лечения показано проведение курсов препаратов гиалуроновой кислоты. При недостаточной эффективности консервативной терапии показано хирургическое лечение, которое должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией.

Гемофилия: что это за болезнь, что о ней нужно знать?

ГЕМОФИЛИЯ: что это за болезнь,

что о ней нужно знать?

Необычная частота, с которой это заболевание встречается среди разных поколений одной и той же семьи, уже давно позволила заподозрить, что гемофилия — это наследственная болезнь крови. Установлено, что женщины, не болея сами, переносят гемофилию из одной семьи в другую. Типичным примером переноса заболевания с кровью женщинами в европейской истории является генеалогическое древо королевы Виктории из Англии, от которой эта болезнь распространилась во многие другие королевские дома. Этим заболеванием страдал сын последнего русского царя.

Однако гемофилия поражает не только аристократические династии. Она может возникнуть у любого ребенка, в роду у которого были те, кто страдали этой болезнью крови.

Гемофилия — это врожденное наследственное заболевание. Безусловно, оно самое известное среди генетически обусловленных болезней крови.

Гемофилия выражается в повышенной кровоточивости, будь это в результате внешних, даже мельчайших повреждений, или внутренних кровотечений в тканях, суставных сумках и др. Травма, вызывающая почти не останавливающееся кровотечение, может быть чрезвычайно незначительной.

Читайте также:
Марвелон: инструкция по применению, цена, отзывы женщин после 40

Эта болезнь крови имеет серьезные последствия для внутренних органов и суставов, вызываю сопутствующие заболевания и отклонения.

Причины гемофилии

К основным причинам, провоцирующим развитие болезни гемофилия, ученые относят наследственные факторы. Генетически неполноценная свертываемость крови передается по наследству из поколения в поколение, причем носителем дефектного гена является исключительно женский организм, а больным гемофилией, как правило, оказывается мужчина. Справедливости ради, стоит отметить, что имеются научно описанные случаи заболевания гемофилией женщин, но эти случаи крайне редки и происходят тогда, когда оба родителя больной девочки являются носителями поврежденного гена. Передавая болезнь своим детям, женщина-«кондуктор» сама остается здоровой, ее сыновья обречены на болезнь гемофилией, а дочери также становятся носительницами скрытого гена до той поры, пока не передадут его своим детям. Поэтому прервать патологическую цепочку можно только единственным способом, воспользоваться достаточно жестоким советом генетиков и тщательно планировать рождение будущего потомства. В соответствии с рекомендациями современных генетиков, женщины-носительницы не должны иметь детей вообще, а в семьях больных гемофилией мужчин и здоровых женщин должны рождаться только сыновья, беременным девочками женщинам, предлагается пройти процедуру искусственного прерывания беременности. В настоящее время ученые еще не нашли способ, с помощью которого можно устранить причину гемофилии, сегодня это, к сожалению, пока невозможно, т.к. она заложена в генетическом коде человека. Больному гемофилией ничего не остается делать, кроме того, как научиться жить с этой болезнью и привыкать к тому, что его организм каждый день нуждается в особых мерах предосторожности и особо бережном отношении.

Нарушения, которые вызывает гемофилия

Свертывание крови является сложным биохимическим процессом, при котором меняет свою структуру фибриноген — содержащийся в плазме белок. Это происходит под воздействием различных факторов, среди которых очень важным является прежде всего высвобождение тканевого тромбопластина. Образование тромбопластина происходит с помощью многочисленных веществ, которые находятся в небольших количествах в крови. Одно из них, фактор VIII, или антигемофильный фактор (АГФ), тех, кого поразила гемофилия это отсутствует, или присутствует в недостаточной степени. Под термином гемофилия понимают, собственно, две болезни, имеющие одни и те же симптомы, но разные причины возникновения.

Различают два типа гемофилии, а именно:

Гемофилия A, или классическую гемофилия

Гемофилия B, или болезнь Кристмаса

Гемофилия C — крайне редкий вид, поражает в основном евреев

Второй тип встречается реже. У типа А отсутствует фактор VIII, при гемофилии В речь идет о факторе IX, или плазменном, тромбопластине, называемым фактором Кристмаса. Он также важен для свертывания крови, и оно становится практически невозможным при его отсутствии.

Третий тип возникает в следствии недостатка фактора XI. Из-за нестандартной клинической картины не так давно этот тип был выделен отдельно и не входит в разновидности гемофилии.

Что такое приобретенная гемофилия?

Гемофилия передается по наследству. Однако зарегистрированы случаи, когда проявления этой болезни наблюдались у взрослых людей, которые до этого не болели и не имели больных в роду. Приобретенная гемофилия — это всегда разновидность типа A. В половине случаев медикам так и не удалось понять причину болезни. В остальных случаях причиной были раковые опухоли, прием определенных препаратов и другие причины, которые не поддаются систематизации.

Признаки, симптомы, диагностика и клиническая картина гемофилии

Клиническая картина характеризуется повышенной склонностью больных к потере крови. Уже через несколько дней после рождения могут появиться не останавливающиеся кровотечения, что подвергает опасности жизнь новорожденного. Но в некоторых случаях гемофилия проявляется лишь тогда, когда ребенок начинает бегать.

Тогда родители могут наблюдать повышенную склонность к синякам, гематомам и кровотечениям в коже и слизистых оболочках после банальных микротравм, например легких толчков, контузий и др, что говорит об этой болезни крови.

Признаки, симптомы гемофилии

В этом возрасте также часто бывают носовые кровотечения или кровоточивость слизистой рта (прорезывание зуба). У детей постарше после удаления зуба или тонзиллэктомии следуют обильные кровотечения. Это первые признаки гемофилии. Кровотечения могут также возникать во внутренних органах — печени, селезенке, кишечнике, почках и мозге, или, как это часто бывает, в суставах.

В этом случае говорят о гемофильной артропатии или гемартрозе. В результате таких внутрисуставных кровотечений, особенно в колене, возникает опасность разрушения костей и хрящей и значительного ограничения движений пораженного сустава вплоть до полного их отсутствия.

Гемофилия — это болезнь , при которой симптомы могут протекать с разной интенсивностью. Тяжесть симптоматики пропорциональна тяжести генетического дефекта. Если данный фактор свертываемости крови отсутствует полностью, то пациент подвергается чрезвычайной опасности. В выраженных случаях смерть наступает уже в раннем детстве из-за кровоизлияния в мозг, слишком большой потери крови после ранений или даже потому, что скапливается кровь в области шеи, а это приводит к удушью.

Подросший ребенок все больше осознает, что он болен, и учится контролировать свою активность, по возможности, избегать несчастных случаев и травм. Если юные пациенты пережили раннее детство, то они по праву могут надеяться на длинную активную жизнь. Невозможно предвидеть более точно, какое развитие со временем примет болезнь. Например, инфекции могут еще больше усилить склонность к кровотечениям. Иногда можно наблюдать клиническое течение, для которого характерно наличие нескольких фаз.

Существует период, когда травмы вызывают лишь слабую потерю крови или даже вообще не сопровождаются кровотечением, затем снова наступает время когда возникают обширные, практически не спровоцированные кровотечения. Т.е. гемофилия и её симптомы могут проявляться волнообразно.

Диагностируется гемофилия разными специалистами — в первую очередь необходимо посетить педиатра, который может выписать направление к гематологу, неонатологу, генетику и др. При сопутствующих осложнениях и патологиях необходимо обратиться к соответствующим специалистам. Диагноз ставится после ряда лабораторных и генетических исследований.

Читайте также:
Замедление внутрипредсердной проводимости: что это такое, признаки на ЭКГ, лечение и прогноз

Признаки гемофилии

Для уточнения диагноза могут потребоваться анализы: определения количества фибриноген; определения протромбинового индекса; определения тромбинового времени; определения микста

Парам, которые ждут ребенка и входят в группу риска, необходимо консультироваться со специалистами и проводить соответствующие исследования с начала и на протяжении все беременности.

Лечение гемофилии

Гемофилия не может быть излечена, больному, который страдает этой болезнью крови все жизнь надо бороться с симптомами и вызванными патологиями. То есть гемофилия — это неизлечимая болезнь.

Было бы безответственно не объяснить родителям ребенка, больного гемофилией, насколько опасна эта болезнь. Тем не менее они не должны думать, что их дитя потеряно. Сегодня даже у больной гемофилией существует возможность вести почти нормальную жизнь.

Чтобы контролировать склонность к кровотечениям, необходима замещающая терапия. Это означает, что отсутствующий фактор свертывания крови должен быть заменен путем его введения извне. Это может быть осуществлено путем вливания плазмы или цельной крови, а также с помощью концентрата самого фактора (VIII или IX).

Чрезвычайно важно, чтобы фактор свертывания крови вводился по возможности сразу при возникновении кровотечения. В некоторых странах (США, Скандинавии) многие больные гемофилией делают себе внутривенные инъекции концентрата плазмы сразу, как только замечают малейшее кровотечение, еще до обращения в ближайший специализированный медицинский центр. Так как трудно получить достаточное количество фактора VIII, то в последнее время идет активный поиск методов его генотехнического изготовления.

Другой возможностью являются средства, которые напрямую стимулируют образование фактора VIII в организме больного.

Названные терапевтические возможности обеспечивают безопасное проведение мелких (удаление зуба и др.) и крупных хирургических операций у людей, страдающих гемофилией. Важно также ортопедическое лечение, поскольку очень часто встречаются всевозможные повреждения костей или частей суставов. Их следует предупреждать.

То есть гемофилия — это неизлечимая болезнь.

Было бы безответственно не объяснить родителям ребенка, больного гемофилией, насколько опасна эта болезнь. Тем не менее они не должны думать, что их дитя потеряно. Сегодня даже у больно гемофилией существует возможность вести почти нормальную жизнь.

Кроме этого, необходимо правильное физическое и психическое воспитание, чтобы гемофилики не стали в обществе группами отвергнутых людей из-за того, что они не могут выдерживать повседневную жизнь.

У больных гемофилией развивается хроническая артропатия из-за повторяющихся кровотечений в полости суставов. Это представляет собой важнейшее осложнение данной наследственной болезни. Чаще она поражает одно из коленей, иногда оба и таким образом может значительно ограничить двигательную способность пациента. В перспективе эту симптоматику можно будет определенно улучшить за счет систематического применения концентрата плазмы, который значительно ослабит проявления кровотечений в суставе.

Но еще и сегодня многие больные гемофилией страдают так называемым суставом гемофилика. У некоторых несчастных пациентов единственной возможностью исцелить их недомогание является синовэктомия (удаление синовиальной оболочки сустава, патологическое изменение которой в результате кровотечений становится основной причиной гемофильной артропатии. Некоторые из гемофиликов после такого вмешательства смогли после неподвижности вернуться к почти нормальной жизни.

В детском возрасте разумный выбор игрушек и вида активной деятельности может оказаться чрезвычайно важной мерой по предотвращению травматических эпизодов. В школьном возрасте больной гемофилией может без особых исключений принимать участие в нормальном учебном процессе. Он не должен устраняться ни от одного из видов деятельности других детей. Очень важно, чтобы он не чувствовал себя неполноценным страдая своей болезнью, позднее чтобы он мог вести самостоятельный образ жизни. В течении жизни гемофилик приноравливается к своей болезни. Он знает, какие ограничения она накладывает, считается с ними и соответственно планирует свою деятельность. Чаще всего больные гемофилией обладают интеллектом выше среднего.

Прогноз и профилактика гемофилии

Длительная заместительная терапия приводит к изоиммунизации, образованию антител, блокирующих прокоагулянтную активность вводимых факторов, и неэффективности гемостатической терапии в обычных дозах. В таких случаях больному с гемофилией проводится плазмаферез, назначаются иммунодепрессанты. Поскольку больным с гемофилией проводится частое переливание компонентов крови, не исключается риск инфицирования ВИЧ-инфекцией, гепатитами В, С и D, герпесом, цитомегалией.

Легкая степень гемофилии не влияет на продолжительность жизни; при тяжелой гемофилии прогноз ухудшается при массивных кровотечениях, обусловленных операциями, травмами.

Профилактика предполагает проведение медико-генетического консультирования супружеских пар, имеющих отягощенный семейный анамнез по гемофилии. Дети, больные гемофилией, всегда должны иметь при себе специальный паспорт, где указан тип заболевания, группа крови и Rh-принадлежность. Им показан охранительный режим, профилактика травм; диспансерное наблюдение педиатра, гематолога, детского стоматолога, детского ортопеда и др. специалистов; наблюдение в условиях специализированного гемофильного центра.

Ежегодно Всемирный день гемофилии отмечается под новым девизом, который акцентирует внимание на той или иной проблеме, связанной с этим заболеванием. И хотя сегодня благодаря стараниям врачей и ученых, а также международных организаций по борьбе с гемофилией данное заболевание уже не является «смертным приговором» для больного, все же останавливаться на достигнутом нельзя — об этом и напоминает человечеству Всемирный день гемофилии.

Завед.клинико – диагностической лабораторией А.М. Радульская

Гемофилия

Гемофилия – наследственная патология гомеостаза, проявляющаяся в нарушении свертывания крови на фоне сниженного синтеза необходимых веществ организмом пациента (факторов VII, IX, XI). Страдающие от заболевания лица регулярно находят на своем теле гематомы или сталкиваются с гемартрозами, внутренними кровотечениями на фоне травм или хирургических вмешательств. Лечение гемофилии у детей строится на заместительной терапии, которую необходимо получать на протяжении всей жизни.

Причины развития патологии

Механизм и тип наследования гемофилии изучены достаточно подробно. Гены, провоцирующие недостаточную выработку факторов свертывания крови, сцеплены с Х-хромосомой. Патология наследуется по рецессивному признаку по женской линии. Наследственно обусловленная патология встречается исключительно у мальчиков.

Читайте также:
Лечение гломерулонефрита народными средствами: рецепты и рекомендации

Сыновья здорового мужчины и женщины-носительницы патологического гена с одинаковой вероятностью могут родиться без признаков гемофилии или с ними. Мужчина, страдающий от нарушений свертывания крови, сможет зачать здоровых детей с женщиной, не являющейся носительницей измененного гена.

Медицине известны единичные случаи обнаружения гемофилии у женщин. Их матери были носительницами мутировавшего гена, а отцы страдали от недостаточной выработки факторов свертывания крови. Причинами гемофилии в подобных случаях становится соединение рецессивного и доминантного генов.

Классификация заболевания

Виды гемофилии выделяются на основании дефицита определенного фактора свертываемости крови в организме пациента. Основные сведения о типах заболевания представлены в таблице.

Диагностируется у 84-86% людей, страдающих от рассматриваемой патологии. Вызван дефицитом VIII фактора свертываемости (антигемофильного глобулина).

Занимает долю в 12-13% от клинически диагностируемых случаев гемофилии. Развивается на фоне дефицита IX фактора свертываемости (тромбопластина)

Встречается не чаще 1-2%. Становится следствием недостаточной выработки XI фактора свертывания крови.

Около 0,5% выявляемых случаев гемофилии различной этиологии относятся к иным типам – V, VII, X и другим.

Симптомы гемофилии

Первые признаки патологии можно обнаружить у новорожденных детей. Так, на вероятность подтверждения диагноза «гемофилия» у ребенка укажут длительное кровотечение из пуповины и многочисленные подкожные гематомы. Обильное истечение крови у младенцев в момент прорезывания зубов становится не менее тревожным фактором. Но в период лактации ребенок получает достаточное количество тромбокиназы с молоком матери.

Посттравматические кровотечения характерны для детей, научившихся ползать и ходить. К носовым кровотечения добавляются межмышечные гематомы и кровоизлияния в суставы (гемартрозы). На фоне этого развивается анемия.

С возрастом дети могут столкнуться с истечением крови из органов ЖКТ. Причиной этого становятся травмы или медицинские манипуляции. Наибольшую опасность представляют кровотечения из носоглотки и зева. На их фоне может развиться обструкция дыхательных путей.

Диагностика патологии

Диагностические процедуры выполняются врачами нескольких специализаций: неонатологом, педиатром, генетиком и гематологом. При сопутствующих патологиях могут потребоваться консультации с гастроэнтерологом, ортопедом, отоларингологом и неврологом.

Семейным парам из группы риска следует посетить врача до зачатия ребенка. Молекулярно-генетическое исследование биоматериалов будущих родителей позволит учесть риск рождения ребенка с гемофилией. После зачатия возможно выполнение пренатальных скринингов. Их результаты подтвердят или опровергнут факт наследования гемофилии ребенком.

Неонатальные тесты, выполняемые в первые дни жизни малыша, оказываются не менее эффективности. Коагулограмма дает неонатологу исчерпывающие сведения о продуцировании факторов свертываемости организмом новорожденного.

При гемартрозах ребенку назначается рентгенографическое исследование суставов. Ультразвуковая диагностика выполняется при обнаружении признаков внутренних кровотечений и забрюшинных гематом.

Лечение заболевания

Терапевтические мероприятия на фоне лечения гемофилии относятся к одной из двух групп – профилактическим или симптоматическим. В первом случае пациент с тяжелой формой патологии получает регулярные дозы концентратов факторов свертывания крови. Их присутствие снижает риск развития артропатии и внутренних кровотечений. При планировании оперативных вмешательств (включая удаление зубов) пациент получает повторные трансфузии препаратов.

Симптоматические процедуры выполняются при порезах и наружных кровотечениях. Врачи рекомендуют использовать гемостатическую губку и накладывать давящую повязку. Мелкие раны следует обрабатывать тромбином.

Прогноз

Заместительная терапия позволяет организму пациента выработать достаточное количество антител, которые блокируют прокоагулянтную активность. Дополнительными мерами поддержания мальчиков или мужчин становится плазмаферез и прием иммунодепрессантов. На фоне регулярных переливаний крови и плазмы пациенты могут столкнуться в ВИЧ, гепатитом, герпесом или цитомегаловирусом.

Легкая степень гемофилии не оказывает существенного влияния на качество и продолжительности жизни пациентов. При тяжелых формах патологии прогноз выживаемости существенно ухудшается. Клинические рекомендации при гемофилии предусматривают регулярные консультации пациентов с гематологом и контроль показателей свертываемости крови посредством лабораторных тестов.

Статистика

Гемофилия относится к наследственным коагулопатиям – причина развития заболевания обусловлена особенностями генетического материала матери и отца ребенка. В Москве патология типов A и B выявляется с частотой 1 случай на 10000 и 50000 новорожденных мальчиков соответственно. Симптомы заболевания диагностируются в раннем возрасте в ходе осмотра младенца неонатологом или педиатром.

Вопросы и ответы

Можно ли полностью излечиться от гемофилии?

Медикаментозная терапия и манипуляции по переливанию крови или плазмы купируют острые синдромы патологии. Иногда пациентам назначается длительный прием препаратов, подобранных с учетом данных анамнеза. Но полное устранение симптомов гемофилии по-прежнему остается невозможным.

Несет ли гемофилия угрозу жизни ребенка?

При своевременном обращении родителей за медицинской консультацией малыш окажется вне опасности. Быстрая постановка правильного диагноза и начало лечения позволят ребенку не ограничивать себя в двигательной активности и играх.

Может ли мальчик, болеющий гемофилией, передать ее своим сыновьям?

Риск рождения детей с гемофилией от отца, испытывающего проблемы со свертыванием крови, минимален. Заболевание будет унаследовано сыновьями только в том случае, если их мать входит в число носителей измененного гена.

Существует ли эффективный механизм профилактики гемофилии?

Нет, такого механизма не существует. Но будущие родители могут пройти скрининги, которые определяет вероятность рождения страдающего от недостаточной свертываемости крови ребенка.

Гемофилия

Заболевание из группы наследственных коагулопатий, обусловленное дефицитом факторов свертывания плазмы крови и характеризующееся повышенной склонностью к геморрагиям – кровотечениям и кровоизлияниям, связанным с нарушением целостности или проницаемости стенок сосудов.

Причины возникновения. Гены, обусловливающие развитие гемофилии, сцеплены с половой Х-хромосомой, поэтому заболевание наследуется по рецессивному признаку по женской линии. Наследственной гемофилией болеют практически исключительно лица мужского пола. Женщины являются проводниками (кондукторами, носителями) гена гемофилии, передающими заболевание части своих сыновей.

Врожденная гемофилия встречается почти у 70 % пациентов. В этом случае наследуется форма и тяжесть гемофилии. Около 30% наблюдений приходится на спорадические, спонтанные формы гемофилии, которые впоследствии становятся наследственными.

Читайте также:
Афобазол и алкоголь: совместимость и последствия приема

Риск передачи заболевания. У здорового мужчины и женщины-кондуктора с одинаковой вероятностью могут родиться как больные, так и здоровые сыновья. От брака мужчины, больного гемофилией, со здоровой женщиной рождаются здоровые сыновья или дочери-кондукторы. Описаны единичные случаи гемофилии у девочек, рожденных от матери-носителя и больного гемофилией отца.

Типы. В зависимости от дефицита того или иного фактора свертываемости крови, различают гемофилию А (классическую), В (болезнь Кристмаса), С и др.

Классическая гемофилия составляет подавляющее большинство (около 85%) случаев синдрома и связана с дефицитом VIII фактора свертывания (антигемофильного глобулина), приводящим к нарушению образования активной тромбокиназы.

При гемофилии В, составляющей 13% случаев заболевания, имеет место недостаток IX фактора (плазменного компонента тромбопластина, фактора Кристмаса), также участвующего в образовании активной тромбокиназы в I фазе свертывания крови.

Гемофилия С встречается с частотой 1-2% и обусловлена недостаточностью XI фактора свертывания крови (предшественника тромбопластина). На остальные разновидности гемофилии приходится менее 0,5% случаев; при этом может отмечаться дефицит различных плазменных факторов.

Симптомы. У новорожденных детей – длительное кровотечение из культи пуповины, подкожные гематомы, кефалогематомы.

У детей первого года жизни – длительные кровотечения в ходе прорезывания зубов, при оперативных вмешательствах. Острые края молочных зубов могут стать причиной прикусывания языка, губ, щек и кровотечений из слизистых оболочек полости рта. Однако в грудном возрасте гемофилия дебютирует редко в связи с тем, что материнском молоке содержится достаточное количество активной тромбокиназы.

Вероятность посттравматических кровотечений значительно возрастает, когда ребенок с гемофилией начинает вставать и ходить. Для детей после года характерны носовые кровотечения, подкожные и межмышечные гематомы, кровоизлияния в крупные суставы. Обострения геморрагического диатеза случаются после перенесенных инфекций (ОРВИ, ветрянки, краснухи, кори, гриппа и др.) вследствие нарушения проницаемости сосудов. Ввиду постоянных и длительных кровотечений у детей с гемофилией имеется анемия различной степени выраженности.

По степени убывания частоты кровоизлияния при гемофилии распределяются следующим образом:

гемартрозы (70—80%) – кровоизлияния в суставы;

гематомы (10-20%) – ограниченнное скопление крови при повреждении органов и тканей;

гематурия (14-20%) – наличие крови в моче;

желудочно-кишечные кровотечения (8%),

кровоизлияния в ЦНС (5%).

Лечение. В лечении гемофилии выделяют два направления – профилактические и «по требованию», в период проявлений геморрагического синдрома.

Профилактическое введение концентратов факторов свертывания крови показано пациентам с тяжелой формой гемофилии и проводится 2-3 раза в неделю для предупреждения развития гемофилической артропатии и прочих кровотечений. При развитии геморрагического синдрома требуются повторные трансфузии препарата. Дополнительно используются свежезамороженная плазма, эритромасса, гемостатики. Все инвазивные вмешательства у больных с гемофилией (наложение швов, удаление зубов, любые операции) проводятся под прикрытием гемостатической терапии.

При незначительных наружных кровотечениях (порезах, кровотечениях из полости носа и рта) используется гемостатическая губка, на рану накладывается давящая повязка, раны обрабатываются тромбином. При неосложненном кровоизлиянии ребенку необходим полный покой, холод, иммобилизация больного сустава гипсовой лонгетой, в дальнейшем – УВЧ, электрофорез, ЛФК, легкий массаж. Больным с гемофилией рекомендуется диета, обогащенная витаминами А, В, С, D, солями кальция и фосфора.

Профилактика. Проведение медико-генетического консультирования супружеских пар, имеющих отягощенный семейный анамнез по гемофилии. Дети, больные гемофилией, всегда должны иметь при себе специальный паспорт, где указан тип заболевания, группа крови и Rh-принадлежность.

Наблюдение. Пациентам показан охранительный режим, профилактика травм; диспансерное наблюдение педиатра, гематолога, детского стоматолога, детского ортопеда и др. специалистов; наблюдение в условиях специализированного гемофильного центра.

О гемофилии.

Всемирный день гемофилии (англ. World haemophilia day) – международный день, который отмечается по всей планете ежегодно, 17 апреля. Впервые «Всемирный день гемофилии» отмечался в 1989 году.

Инициатива проведения этого интернационального дня принадлежит сразу двум известным международным организациям: «Всемирной организации здравоохранения» и «Всемирной федерации гемофилии» (WFH). Дата 17 апреля, для проведения «Дня гемофилии», была выбрана организаторами не случайно: это своеобразная дань уважения создателю Всемирной федерации гемофилии Фрэнку Шнайбелю, который родился именно в этот день.

«Всемирный день гемофилии», по замыслу «Всемирной организации здравоохранения» и «Всемирной федерации гемофилии», призван привлечь внимание мировой общественности, политиков, чиновников от сферы здравоохранения и рядового медицинского персонала к проблемам, с которыми ежедневно сталкиваются больные гемофилией и повысить их осведомлённость об этом наследственном заболевании, связанным с нарушением процесса свёртывания крови.

Благодаря усилиям «Всемирной организации здравоохранения», «Всемирной федерации гемофилии», «Общества больных гемофилией», учёных и врачей, диагноз «гемофилия» перестал быть смертным приговором, но это не повод почивать на лаврах и до окончательной победы над этим заболеванием еще далеко.

Гемофилия у детей: причины, симптомы и лечение.

Гемофилия – тяжелое наследственное заболевание, характеризующееся нарушениями свертываемости крови. Название недуга произошло от греческих слов «кровь» и «любовь». Его основным симптомом являются частые кровотечения, которые очень трудно остановить. Ген гемофилии связан («сцеплен») с половыми хромосомами, с которыми и передается.

Причины гемофилии и механизм наследования.

Страдают гемофилией преимущественно мужчины. Женщины заболевают редко и только в том случае, когда мать является носителем гена, а отец страдает гемофилией. В основном они только передают аномальную хромосому своим детям. Если у такой женщины родится девочка, она также станет носительницей патологического гена, в то время как сын может появиться на свет уже больным.

Известной носительницей гена гемофилии была английская королева Виктория (1819 — 1901). Она передала заболевание своим детям Алисе и Леопольду. Принцесса Алиса в свою очередь родила Аликс Гессен-Дармштадтскую, будущую русскую царицу Александру Федоровну. Сын царя Николая Второго и принцессы Аликс – Алексей был болен гемофилией.

Цесаревич Алексей .

Королева Виктория .

Вальдемар Прусский .

Механизм передачи заболевания зависит от того, кто является носителем аномальной хромосомы – мужчина или женщина. Каждая мужская клетка содержит два вида хромосом – X и Y. В женских клетках присутствуют две X-хромосомы, одна из которых и может быть аномальной. Это дает 50% вероятность, что женщина передаст ее своим детям.

Читайте также:
АСПИРИН при подагре - подробная инструкция по применению

В любом случае, однажды проявившаяся в семье гемофилия будет в дальнейшем передаваться по наследству, как это произошло в королевской семье. Из-за этого болезнь имеет несколько альтернативных образных названий: «царская болезнь», «болезнь королей». В начале XX века медицина не была столь развита, как в наше время, поэтому больной гемофилией буквально ходил по лезвию ножа. Любое, даже незначительное кровотечение могло стоить мальчику жизни. Но при соблюдении некоторых предосторожностей человек мог жить почти так же, как здоровый. К примеру, Вальдемар, правнук королевы Виктории, прожил с этим редким недугом 56 лет.

Классификация гемофилии.

В механизме свертывания крови у здорового человека участвуют 12 факторов: 12 белков, которые обозначены латинскими цифрами от I до XII. Отсутствие или снижение уровня одного из них в крови приводит к нарушению свертываемости крови.

Ранее выделяли три типа наследственной гемофилии:

гемофилия А (классическая – нехватка VIII фактора – антигемофильного глобулина);

гемофилия В (болезнь Кристмаса – дефицит IX фактора – тромбопластина плазмы);

гемофилия С (очень редкая форма – недостаток компонента XI фактора – предшественника тромбопластина плазмы крови).

В связи с тем, что симптомы гемофилии С и способ наследования значительно отличаются от первых двух типов, ее исключили из классификации и отнесли к редким коагулопатиям: группе заболеваний с нарушениями свертываемости крови, вызванными различными причинами.

По степени тяжести гемофилию можно разделить на три формы:

легкая – кровотечения проявляются только при хирургических операциях или в результате полученных травм;

средняя – симптомы заболевания (обширные гематомы и кровотечения после травм) возникают в раннем возрасте;

тяжелая – болезнь дает о себе знать с первых дней жизни ребенка.

Симптомы гемофилии.

При гемофилии кровь теряет способность к свертыванию.

Проявления гемофилии могут возникнуть у ребенка любого возраста. Даже у детей первых дней жизни – в виде родовой кефалогематомы, кровотечения из пуповины или подкожных и внутрикожных гематом. У детишек до года могут возникать кровотечения при прорезывании зубов .

Но чаще всего симптомы заболевания в первые месяцы жизни практически незаметны из-за того, что в молоке матери содержатся вещества, поддерживающие нормальную свертываемость крови у малыша.

В большинстве случаев признаки гемофилии проявляются после года, когда ребенок учится ходить, и неизбежно возникают первые травмы. В это время можно наблюдать начальные симптомы гемофилии:

появление после падения обширных и болезненных гематом, которые плохо рассасываются;

длительные кровотечения, не соответствующие тяжести травмы: например, их могут спровоцировать порезы, ссадины или мелкие медицинские процедуры, такие, как взятие крови из пальца или уколы;

кровотечения из десен при прорезывании или удалении зуба;

носовые кровотечения, часто появляющиеся без видимой причины.

Со временем у ребенка проявляются новые симптомы:

проблемы с пищеварением;

повышение температуры тела без видимых причин;

кровь в моче и кале;

гемартрозы (кровоизлияния в суставы) крупных суставов: тазобедренных, коленных, локтевых, плечевых. Они сопровождаются болью, отечностью, повышением температуры тела и ограничением подвижности сустава. При первичном поражении эти явления спустя некоторое время проходят полностью, но при повторяющихся кровоизлияниях сустав может постепенно деформироваться.

Часто сильные кровотечения начинаются не сразу после травмы, а спустя 6-12 часов. Это связано с тем, что в момент травмирования начинающееся кровотечение останавливают тромбоциты, которые находятся в крови в неизменном количестве даже в случаях заболевания гемофилией.

Осложнения гемофилии.

В результате кровотечений может появиться ряд осложнений:

параличи, гангрена (из-за сдавливания обширной гематомой нервных окончаний и крупных сосудов);

тяжелые анемии (из-за обильных кровотечений в результате травм или хирургических операций);

острая дыхательная недостаточность (из-за механической непроходимости дыхательных путей, возникшей в результате кровотечения из слизистой гортани);

тяжелые поражения нервной системы и даже летальный исход (из-за кровоизлияний в головной и спинной мозг, а также в мозговые оболочки);

тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов);

асептический некроз тканей и декальцинация костей ( остеопороз ) из-за частых кровоизлияний в костную ткань.

Ошибочно считается, что пациент может умереть от наружного кровотечения. Это возможно в редких случаях. Наиболее опасными для жизни являются внутренние кровотечения, полученные в результате травм.

Чем раньше диагностировано заболевание у ребенка и начато лечение, тем реже возникают осложнения.

Диагностика гемофилии.

Диагностика заболевания проводится в три этапа:

сбор анамнеза: информации о проявлении подобных симптомов в семье и жалоб матери на состояние ребенка;

лабораторные анализы крови, где ведущим показателем является увеличенное время свертываемости крови, а также образец плазмы, в котором отсутствует или уменьшен уровень хотя бы одного фактора свертываемости;

клинические симптомы заболевания.

При постановке диагноза врачу необходимо провести дифференциальную диагностику с тромбоцитопенической пурпурой, болезнью Виллебранда и тромбастенией Гланцманна.

Лечение гемофилии.

Гемофилия – заболевание, сопровождающее ребенка пожизненно. Совершенно избавиться от нее невозможно. Лечение сводится к остановке возникших кровотечений и ликвидации их последствий.

Способ лечения заболевания напрямую зависит от типа гемофилии. Пациенты получают недостающий компонент свертываемости крови с помощью внутривенных инъекций.

Перед началом лечения ребенка должны осмотреть специалисты: педиатр, гематолог, стоматолог, ортопед и психолог. Все вместе они составят индивидуальную схему лечебного курса с учетом типа гемофилии и степени тяжести процесса.

При гемофилии типа А назначается заместительная терапия. В кровь вводится недостающий VIII фактор путем вливания ребенку свежезаготовленной цитратной крови или прямого переливания крови (донором должен являться кто-то из родственников). Консервированная кровь для переливания в данном случае не подходит, т.к. необходимый глобулин при длительном хранении разрушается.

Читайте также:
Кожа лица сухого типа: правила выбора средств и обзор лучших кремов

В лечении гемофилии типа А применяются также антигемофильный глобулин, антигемофильная плазма и крио-преципитат – антигемофильный глобулин, приготовленный из свежезамороженной крови человека. Введенные струйно, эти препараты проявляют отличный гемостатический (кровоостанавливающий) эффект.

При лечении гемофилии В разрешено пользоваться законсервированной кровью, так как факторы IX и XI не разрушаются в результате хранения.

В период обострения заболевания ребенку необходим строгий постельный режим до стабилизации его состояния.

В случаях незначительных наружных кровотечений рекомендуется пользоваться гемостатической губкой, фибриновой пленкой и даже женским молоком, которое богато тромбопластином.

При гемартрозах врач назначает консультацию хирурга-ортопеда. Основное лечение направлено на полное обездвиживание сустава на 2-3 дня, прикладывание холода. При массивном кровоизлиянии проводится пункция сустава и введение гидрокортизона. Через несколько дней назначают легкий массаж мышц поврежденной конечности, осторожно приступают в занятиям лечебной физкультурой и физиотерапевтическим процедурам. И только в крайних случаях показано хирургическое лечение сустава.

Профилактика гемофилии .

С целью лечения и профилактики гемофилии используют введение в организм больного ребенка недостающего фактора свертываемости или иных препаратов крови.

Хотя болезнь считается неизлечимой, медицина может поддерживать удовлетворительное состояние здоровья ребенка-гемофилика.

В первую очередь необходима профилактика кровотечений. Это достигается путем своевременного вливания недостающего фактора свертываемости крови, что предотвращает кровоизлияния в мышцы и суставы.

Все дети обязательно находятся на диспансерном учете у педиатра и имеют документ, где указан тип гемофилии, способ ее лечения и результат.

Родители должны знать, как правильно ухаживать за ребенком, чтобы он не чувствовал себя некомфортно дома и среди сверстников. Также они обязаны уметь оказать первую помощь своему малышу в случае необходимости.

При гемофилии необходимо обогащать пищу ребенка витаминами, а также солями кальция и фосфора.

Детям, страдающим «царской болезнью», нельзя заниматься физическим трудом в связи с риском получения травмы. Поэтому родители должны заинтересовать малыша умственными занятиями и развивать в нем способности к этому виду деятельности.

Иногда родители путают прививки против гемофильной инфекции с профилактикой гемофилии. Эти два заболевания никак не связаны между собой. Но сама гемофилия не является противопоказанием к плановым прививкам ребенка. Следует, однако, помнить, что таким детям все прививки нужно делать подкожно, так как после внутримышечного введения может возникнуть обширная гематома.

Еще одним направлением в профилактике гемофилии можно назвать консультации в медико-генетических центрах для семей, в которых кто-то из родственников (или уже имеющийся ребенок) страдает данным заболеванием.

К какому врачу обратиться.

Больной с гемофилией лечится у гематолога, наблюдается у педиатра. Его обязательно консультирует стоматолог, генетик, при необходимости (у детей старшего возраста) — психолог. Если развиваются осложнения, помогают анестезиолог, хирург, невролог, ортопед. При появлении гемартроза необходим осмотр ревматолога.

УЗ «1-я городская детская поликлиника».

АМТ-061 — генная терапия, способная на революцию в лечении гемофилии

19 декабря 2019

АМТ-061 — генная терапия, способная на революцию в лечении гемофилии

  • 1603
  • 0,7
  • 2

Современные генетические технологии на пороге того, чтобы избавить людей с гемофилией от этого тяжкого, мешающего нормальной жизни заболевания

Автор
  • Юрий Тарасов
  • Редакторы
    • Илья Ясный
    • Андрей Панов
    • Биотехнологии
    • Вирусология
    • Генная инженерия
    • Медицина
    • Фармакология

    В 2018 году голландская компания uniQure запустила клинические испытания этранакогена дезапарвовека (АМТ-061) — препарата для генной терапии гемофилии B. Это лекарство может стать первой на рынке генной терапией гемофилии и привести к настоящему прорыву. Именно поэтому препарат получил от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) специальный статус breakthrough therapy designation, обеспечивающий ускоренное рассмотрение препарата ведомством.

    Современные лекарства

    Спецпроект о современных лекарствах, истории их создания, методах разработки и тенденциях развития.

    Партнер спецпроекта — компания Cytiva — образовалась в результате продажи подразделения GE Healthcare Biopharma корпорации Danaher Corporation. Cytiva — глобальный поставщик технологий и услуг, которые продвигают и ускоряют разработку и производство терапевтических средств. У компании богатое наследие, насчитывающее сотни лет. Клиенты Cytiva проводят мероприятия по спасению жизни, начиная от фундаментальных биологических исследований и заканчивая разработкой инновационных вакцин, биологических препаратов и новейших клеточных и генных терапий. Задача компании — предоставить инструменты и услуги, которые им необходимы, чтобы они работали лучше, быстрее и безопаснее, что приведет к лучшим результатам для пациентов.

    Гемофилия и как ее лечат

    Гемофилия — это редкое генетическое заболевание, при котором из-за дефицита факторов свертывания крови процесс нормальной коагуляции оказывается нарушенным, что приводит к кровотечениям и кровоизлияниям, иногда опасным для жизни и способным значительно ухудшить ее качество. Особенно распространены поражения суставов в связи с внутрисуставными кровотечениями. Сейчас в мире насчитывается более 187 000 человек с гемофилией, причем около 80% из них страдают от более распространенной разновидности болезни — гемофилии A [1].

    Свертывание крови поражает своей сложностью и изяществом. Мы разбирали его в статье «Как работает свертывание крови?» [2]. — Ред.

    Помимо распространенности, разновидности гемофилии различаются по типу недостающего фактора свертывания. Для гемофилии А — это фактор VIII, а для гемофилии B — фактор IX (рис. 1).

    Рисунок 1. Схема каскада коагуляции крови. Каскад в норме запускается в случае повреждения стенки кровеносного сосуда и заканчивается образованием белка фибрина — основного компонента кровяного сгустка. Такой сложный каскад со множеством регуляторов необходим потому, что для организма опасны как кровотечения, так и повышенная свертываемость крови, приводящая к тромбозам. При недостаточности или мутациях в факторе VIII развивается гемофилия А, в факторе IX — гемофилия В, в факторе XI — самый редкий вид, гемофилия С.

    Читайте также:
    Дисплазия вертлужной впадины: признаки, диагностика, лечение и прогноз

    Слово о механизме наследования.

    Рисунок 2. Виктория — королева Соединенного королевства Великобритании и Ирландии. Была носительницей гемофилии.

    Несмотря на малую распространенность, гемофилия успела приобрести известность и остаться в веках, ведь носительницей заболевания была знаменитая королева Виктория (рис. 2), а ее потомки, породнившись со многими знатными домами, «подарили» ген «царской болезни» уже следующим поколениям монархов Европы [3]. Такое распространение среди правящих династий неслучайно и отчасти связано с механизмом наследования гемофилии, в результате которого болезнь зачастую сокрыта. Передаваясь в поколениях, этот недуг проявляется не всегда, и вот почему.

    Рецессивный ген, переходя с половой X-хромосомой, при наследовании у девочек оказывается будто «прикрытым» доминантным аллелем «нормы» из второй X-хромосомы, а вот при наследовании у мальчиков этот ген «включен», ведь у мужчин только одна X-хромосома, а в Y-хромосоме нет «парного гена», подавляющего ген гемофилии. Иными словами, благодаря Х-сцепленному наследованию женщины в большинстве случаев гемофилией не болеют , являясь лишь носительницами, а вот у мужчин эта болезнь встречается не так и редко: симптомы гемофилии A выявляются у одного из 5000 мужчин, а гемофилии B — у одного из 20 000 [4].

    Заболеваемость среди женщин очень редка, поскольку для этого необходимо соединение в генотипе двух рецессивных генов гемофилии из двух X-хромосом, то есть девочка должна унаследовать их от больного отца и мамы-носительницы гемофилии [3]. Учитывая редкость болезни, вероятность такого события крайне мала, и неудивительно, что во всем мире зафиксировано менее сотни таких случаев [4].

    Заместительная терапия

    Гемофилию лечат сегодня главным образом инъекционным введением пациентам недостающих факторов свертывания. Такая терапия называется заместительной и практикуется еще с 50-х годов прошлого века, при этом технология, на которой она основана, с тех пор претерпела значительные изменения и улучшения. Это было достигнуто благодаря введению более тщательного скрининга донорской крови (на присутствие вирусных патогенов), технологий концентрирования плазмы крови (для инфузий в меньшем объеме), и, наконец, клонированию генов факторов свертывания VIII и IX, позволившему создать рекомбинантные «версии» этих белков, имеющие более эффективный профиль эффективности и безопасности [4], [5].

    Прочитать об этом можно в статье «Биомолекулы»: «Три поколения лекарств» [4].

    Тем не менее заместительную терапию сейчас трудно назвать идеальной, ведь получающие такое лечение продолжают испытывать периодические кровотечения, им необходимы достаточно частые переливания (до трех процедур в неделю), а также неотложная помощь при кровотечениях, возникших в результате травм [1]. Кроме того, у ряда пациентов, особенно с гемофилией А, вырабатываются нейтрализующие антитела к фактору свертывания, что делает инъекции неэффективными. Еще одна проблема — терапия факторами свертывания очень дорогая, ее стоимость составляет несколько сот тысяч долларов в год, а инъекции нужны пожизненно.

    Не так давно началась разработка генной терапии для лечения гемофилии, что обещало стать настоящим прорывом, правда, результаты клинических испытаний были не всегда положительными [3]. О первых попытках такого рода и проблемах, с которыми столкнулись исследователи, «Биомолекула» уже писала [3].

    Сегодня появление такого лечения стало ближе, и возможно сейчас мы стоим на пороге терапевтической революции.

    Генная терапия: на переднем крае науки

    Генная терапия словно бы создана специально для пациентов с такими наследственными заболеваниями, как гемофилия. Векторы на основе вирусов, попадая в клетки организма, переносят туда целевой генетический материал — внедренный исследователями ген, кодирующий отсутствующий (или дефектный) при определенной болезни белок. Биосинтез нужного белка в клетках позволяет нивелировать или значительно снизить последствия врожденного (или приобретенного) патологического процесса (видео 1).

    Видео 1. Как работает технология переноса генов на базе вектора аденоассоциированного вируса

    Сегодня на острие исследований генной терапии находится фармацевтическая компания uniQure — своего рода пионер в этой области: именно ей принадлежит первенство вывода на европейский рынок такого препарата, созданного на базе вектора аденоассоциированного вируса (AAV) . Семейство этих векторов — одно из самых эффективных и безопасных, и они используются ныне во множестве разрабатываемых и применяемых препаратов генной терапии. AAV не патогенны и могут быть сконструированы для внедрения в конкретные типы клеток и тканей, при этом срок их экспрессии может быть весьма длительным (до 10 лет), что делает их уникальными и часто предпочтительными для генной терапии (видео 1) [6].

    Речь о препарате Glybera — для лечения дефицита липопротеинлипазы, — одобренном к применению в 2012 году. Это прорывное лечение было эффективным, однако из-за высокой стоимости и ограниченности применения было снято с рынка [4], [9].

    Последним прорывом uniQure можно назвать разработку генной терапии гемофилии B — лекарства этранакоген дезапарвовек (АМТ-061) — препарата на базе вектора серотипа AAV5, который, как показали клинические исследования, имеет сниженную иммуногенность и потому более благоприятный профиль безопасности и эффективности в сравнении с другими генными терапиями на основе AAV [8].

    Аденоассоциированные вирусы и AAV5, в частности, имеют высокое сродство к клеткам печени, а ведь именно там в норме вырабатываются факторы свертывания крови. Дополнительную специфичность экспрессии белка придает промотор, который активируется именно в печени (рис. 3).

    Кроме того, AAV5 в АМТ-061 несет «улучшенную версию» гена фактора свертывания IX с двумя нуклеотидными заменами в последовательности ДНК, приводящими к замене лишь одной аминокислоты в структуре кодируемого им белка. Данная последовательность известна как вариант «Падуя», потому что он был разработан профессором Паоло Симони из университета Падуи. Эта мутантная версия обладает в 8–9 раз большей активностью в сравнении с «нативным» (дикого типа) фактором свертывания IX (рис. 3) [9], [10].

    Рисунок 3. Вариант «Падуя»: замена двух нуклеотидов в последовательности кодирующего гена — аденина на цитозин и гуанина на тимидин — приводит к замене аргинина на лейцин в позиции 338 тяжелой цепи фактора IX. Такая мутация приводит к усилению специфической активности фактора свертывания в 8–9 раз в сравнении с «обычным» фактором IX. Кстати, генная последовательность «обычного» фактора IX (дикого типа) используется в генной терапии предыдущего поколения от uniQure — AMT-060, о которой ниже.

    Читайте также:
    Кожные заболевания в паховой области у мужчин: раздражение, покраснение

    Как создаются векторы на основе аденоассоциированного вируса

    У партнера нашего спецпроекта — компании Cytiva — существует целая линейка продуктов для разработки и производства аденоассоциированных векторов. Она охватывает весь процесс продукции AAV-векторов от производства в клетках до конечного продукта (рис. 4).

    Рисунок 4. Оборудование Cytiva для производства аденовирусных векторов

    Этот процесс проводят в клетках HEK293 c использование среды HyClone CDM4HEK293. Качающийся реактор ReadyToProcess WAVE 25 и ферментер Xcellerex XDR-10 показали очень похожие характеристики роста, что свидетельствует о воспроизводимости и стабильности процесса. Это важно для его дальнейшего масштабирования.

    После стадий лизиса клеток, очистки от клеточного дебриса и ультрафильтрации проводят очистку вируса с помощью хроматографической системы ÄKTA pure 150 в два этапа: с использованием ионообменной смолы Capto Q ImpRes и на носителе Capto Core 700, обладающем одновременно эксклюзионными свойствами и способностью к связыванию на основе гидрофобных взаимодействий.

    Измерение титра вируса проводят на всех этапах количественной ПЦР и поверхностным плазмонным резонансом с двумя разными лигандами. На рисунке 5 видно, что все три метода в большинстве случае дают похожие результаты, а процесс очистки не приводит к снижению титра вируса.

    Рисунок 5. Сравнение вирусных титров при определении с помощью qPCR, Biacore CAR и Biacore FX на разных стадиях производства в объеме 10 л

    Материал предоставлен партнёром — компанией Cytiva

    Данные исследований

    8 декабря 2019 года uniQure представила обновленные данные продолжающегося открытого исследования фазы IIb , в котором три пациента с тяжелой гемофилией B и критически низкой активностью фактора IX (≤ 1%) получили однократную внутривенную инфузию АМТ-061. Согласно этим данным, по прошествии года средний уровень активности фактора IX у трех пациентов составил 41% от нормы, причем максимальная наблюдаемая активность у одного из пациентов дошла даже до 50% [11]. Это довольно впечатляющие цифры, особенно учитывая, что считающийся достаточным для устранения или значительного уменьшения риска кровотечений терапевтический порог составляет лишь 12% (рис. 6) [12].

    О том, как проводят клинические исследования и из каких фаз они состоят, читайте наш спецпроект «Клинические исследования». — Ред.

    Рисунок 6. Активность фактора IX в плазме пациентов в процентах от нормы (измерена по активированному частичному тромбопластиновому времени, aPTT)

    При этом никто из пациентов не сообщил о каких-либо кровотечениях, и лишь одному потребовалась однократная инфузия фактора IX, что было необходимо в связи с операцией на тазобедренном суставе и со спонтанным кровотечением связано не было.

    Приличным оказался и профиль иммуногенности, ведь у всех трех пациентов были антитела к AAV5, а двое ранее даже исключались из исследований генной терапии из-за наличия нейтрализующих антител к другому вектору AAV, но, несмотря на это, никому из них не потребовалась иммуносупрессия во время терапии АМТ-061.

    Прогнозы

    Клинические испытания демонстрируют высокий уровень эффективности и безопасности АМТ-061, что выглядит особо многообещающим, если учесть, что продолжающиеся испытания предыдущего кандидата (АМТ-060 ) также показывают замечательные данные, на основании которых можно прогнозировать и эффективность АМТ-061.

    АМТ-060 — генная терапия первого поколения от uniQure, состоящая из вектора AAV5, несущего ген фактора IX дикого типа. В сравнении с АМТ-061 она менее эффективна: по данным исследований, средняя активность фактора IX за 3,5 года с начала применения АМТ-060 составила 7,5%.

    Эти данные показывают, что пять пациентов не нуждаются в плановой заместительной терапии фактором свертывания IX даже спустя 3,5 года после начала лечения AMT-060. В uniQure полагают, что данные испытаний AMT-060 будут частью доказательств эффективности для одобрения к применению и этранакогена дезапарвовека, а демонстрируемые длительные лечебные преимущества АМТ-061 могут позволить этому лекарству стать первой и лучшей в своем классе генной терапией гемофилии В [11].

    У читателя может возникнуть вопрос, почему генная терапия была в первую очередь разработана для гемофилии В, хотя гемофилия А — более распространенное заболевание? Этому есть простое объяснение: ген фактора VIII гораздо больше гена фактора IX (186 000 пар оснований по сравнению с 34 000 парами [13]), поэтому его нельзя целиком поместить в AAV-вектор, который обладает ограниченной емкостью. Однако разрабатывается генная терапия с укороченным вариантом фактора VIII [14], который, тем не менее, должен обеспечивать достаточную функциональность. Другой подход — попытки увеличить капсид вируса, чтобы в него помещалась ДНК большего размера [15].

    Заключение

    Несмотря на то, что этранакоген дезапарвовек пока испытывался лишь на нескольких пациентах, полученные в этих исследованиях данные уже выглядят крайне интригующе. Ведь гемофилию по сей день лечат только симптоматически, а АМТ-061, судя по всему, способен стать почти панацеей, ведь даже его менее эффективный предшественник позволил исключить заместительную терапию в течение нескольких лет. Такая многообещающая эффективность, скорее всего, позволит препарату быть и финансово рентабельным: эксперты уже прогнозируют объем продаж в 2024 году в размере $744 млн. Компания пока, конечно, не сообщает возможную стоимость своего препарата, но эксперты считают, что он может претендовать на цену в $1 млн, так как одна инъекция потенциально заменит много лет дорогостоящей заместительной терапии.

    Удивительно, что решение проблемы под названием «гемофилия» может быть столь элегантно простым и, главное, совсем близким.

    Геморрой у женщин после родов: почему нужно обязательно лечить

    ” data-image-caption=”” data-medium-file=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/02/gemorroj-posle-beremennosti-900×600.jpg” data-large-file=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/02/gemorroj-posle-beremennosti.jpg” title=”Геморрой у женщин после родов: почему нужно обязательно лечить”>

    Читайте также:
    Маски для волос с витаминами: рецепты и правила приготовления

    Евгения Савичева, проктолог, онколог. Редактор А. Герасимова

    • Запись опубликована: 19.02.2019
    • Время чтения: 1 mins read

    Геморрой (почечуй) — воспаление и патологическое расширение геморроидальных вен прямой кишки. В венах образуются тромбы, перекрывающие нормальный ток крови, в результате образуются узлы. Геморрой — опасное состояние: без лечения узлы увеличиваются, выпадают наружу, кровят. Больного преследует боль и каждый поход в туалет превращается в мучение.

    Статистика говорит, что геморрой в той или иной мере беспокоит каждого четвертого взрослого человека.Но особенно часто страдают женщины во время беременности и после родов. Трещины заднего прохода и геморроидальные узлы диагностируются у каждой второй роженицы.

    Почему после беременности развивается геморрой

    Воспаление в кавернозных тельцах ануса после активной родовой деятельности ошибочно считают прямым следствием потуг во время схваток. На самом деле геморрой у беременных женщин начинается задолго до родов — во время беременности. Большие выпадающие узлы и кровотечение — осложнение болезни.

    Вены прямой кишки теряют эластичность и проходимость ввиду застоя физиологических жидкостей в малом тазу в период вынашивания плода. Увеличившаяся матка прижимает нижнюю полую вену, из-за чего давление на ее внутренние стенки значительно повышаются. Кровоток стремится обойти препятствие, растягивая стенки.

    Сосуды не справляясь с критической нагрузкой, деформируются и образуют геморроидальные узлы. Роды, сопровождающиеся потугами, провоцируют осложнения состояния.

    Факторы риска — малоподвижный образ жизни, гормональные скачки, стрессы.

    При симптомах геморроя, откладывать посещение проктолога недопустимо: патология в любой форме приводит к тромбозу сплетений, вызывая отмирание тканей сосудов и кровотечения.

    Причины развития геморроя у женщин

    • Высокое давление крови, поступающей в сплетения анального прохода.
    • Генетическая предрасположенность к варикозному расширению вен.
    • Резкое изменение режима питания и снижение тонуса внутренних органов во время беременности, провоцирующее длительные запоры.
    • Нарушения оттока крови ввиду заболеваний сердечно-сосудистой системы и заболеваний ЖКТ.
    • Влияние прогестерона на тонус внутренних мышц. Этот гормон расслабляет мышечные ткани, не давая матке сокращаться до родов.
    • Многоплодная беременность, увеличивающая нагрузку на органы малого таза.
    • Нарушение оттока лимфы и венозной крови из-за давления матки.
    • Резкое повышение внутриутробного давления в процессе родовой деятельности.

    Тонус тканей снижается с возрастом, поэтому вероятность формирования проблем с венами повышается после 30 лет. Ухудшает состояние каждая последующая беременность.

    Симптомы

    Признаки геморроя зависят от стадии болезни. Пациентов беспокоят:

    • жжение, зуд, боль при продвижении каловых масс;
    • кровь в кале и при дефекации из-за механического повреждения вен;
    • ущемление и выпадение узлов из полости заднего прохода;
    • задержка мочеиспускания и спазмы мочевого пузыря (при больших узлах и сильном воспалении).

    Формирование анальных трещин обозначает запущенную стадию заболевания.

    Несмотря на характерность симптомов, самостоятельно диагностировать геморрой нельзя. Похожие признаки сопровождают анальные трещины и разрывы, воспаление в кишечнике, рак кишечника.

    Диагностика геморроя

    Своевременный визит к проктологу позволит избежать серьезных осложнений, угрожающих здоровью.

    Комплексное обследование после визуального осмотра включает:

    • пальпацию промежности и конечного отдела ЖКТ.
    • мониторинг (осмотр) слизистой с помощью специального прибора.
    • ректоскопию — инструментальное исследование внутренней поверхности ануса и толстого кишечника (при подозрении на онкологию)
    • рентгенографию или компьютерную томографию ободочного отдела, обследование проводится с контрастом.

    Эти методы дают максимум информации о тяжести, локализации и агрессивности патологии.

    Акции для женщин

    Лечение геморроя у женщин после беременности

    Лечение назначается, даже если вы кормите грудью. Врач подберёт лекарственные препараты и свечи, которые разрешены при грудном вскармливании.

    Консервативное лечение геморроя у женщин после родов предполагает соблюдение диеты, применение микстур, ректальных свечей, мазей из натуральных ингредиентов и медикаментов, которые безопасны для младенца.

    Хирургические меры включают самые современные методики лечения геморроя:

    • Операцию Longo;
    • Радиоволновое лечение;
    • Инфракрасную коагуляцию;
    • Замораживание очагов жидким азотом;
    • Латексное лигирование;
    • Склерозирование узлов;
    • Лазерную терапию.

    Выбор метода лечения зависит от размера и местоположения узлов. Часто проктолог обходится щадящими методами, полностью устраняющими патологические узлы. И чем раньше начато лечение, тем быстрее и легче оно проходит.

    Диета при геморрое

    Основная задача диеты – стимуляция и приведение в нормальное состояние двигательных функций мышц кишечника.

    • Питание должно быть полноценным и систематическим. Есть разрешается 5-6 раз в день, но небольшими порциями.
    • Еда должна быть теплой.
    • Кишечник нужно опорожнять ежедневно.
    • Стул должен быть мягким и не раздражать вены, находящиеся в районе анального отверстия.

    Диета, которую необходимо соблюдать во время появления геморроя, включает в себя несколько достаточно простых требований:

    • Лучше всего выбирать блюда, приготовленные на пару или хорошо проваренные. Можно употреблять продукты, запеченные в фольге, но они должны быть без твердой корочки, которая сложно переваривается.
    • При геморрое не рекомендуется употреблять в пищу продукты, сделанные из фарша или пюре. Такая еда плохо стимулирует работу кишечника.
    • Нельзя есть горчицу, перец и другие острые продукты, раздражающие слизистую.
    • Нельзя есть сухари и другие продукты, закрепляющие стул.
    • Употребляйте много жидкости, не менее 1,5 литра в день. Пить жидкость следует натощак или же до употребления пищи.
    • Из рациона придется убрать кофе и газированные напитки. Также во время этой диеты противопоказан алкоголь.

    Вылечить геморрой можно в «Университетской клинике» в Санкт-Петербурге. Беспрекословное выполнение рекомендаций и предписаний проктолога позволит избавиться от геморроя быстро, безопасно, без риска осложнений и рецидивов сразу после родов.

  • Рейтинг
    ( Пока оценок нет )
    Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
    Добавить комментарий

    ;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: