Амавроз Лебера – симптомы, лечение, формы, стадии, диагностика

Амавроз Лебера

Амавроз Лебера – это наследственное заболевание, характеризующееся врожденным поражением светочувствительных клеток сетчатки глаза и в некоторых случаях другими общими нарушениями (аномалии почек, ЦНС). При этой патологии в первые месяцы жизни ребенка или сразу после рождения появляется нистагм, ослабление или отсутствие реакции зрачка на свет. В дальнейшем ребенок может тереть глаза (симптом Франческетти), возникает дальнозоркость и светобоязнь, возможна полная потеря зрения. Диагностика основывается на данных осмотра пациента врачом-офтальмологом, электроретинографии, исследования наследственного анамнеза и генетических анализов. Специфическое лечение амавроза Лебера на сегодняшний день не разработано.

МКБ-10

  • Причины
  • Классификация амавроза Лебера
  • Симптомы амавроза Лебера
  • Диагностика
  • Лечение амавроза Лебера
  • Прогноз
  • Цены на лечение

Общие сведения

Врожденный амавроз Лебера представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причиной которых выступают мутации в 18 генах, кодирующих различные белки сетчатки, в том числе опсин. Впервые амавроз был описан еще в XIX веке (в 1867 году) Т. Лебером, указавшим основные проявления этого заболевания – маятниковый нистагм, слепота, появление пигментных пятен и включений на глазном дне. Средняя распространенность заболевания составляет 3:100000 населения.

Амавроз Лебера в равной мере поражает как мужчин, так и женщин. Заболевание составляет примерно 5% от всех наследственных ретинопатий. Современная генетика разрабатывает методики лечения данной патологии, имеются обнадеживающие результаты генной терапии одной из форм амавроза Лебера, обусловленной мутацией в гене RPE65. Отдельно выделяют атрофию зрительных нервов Лебера, которая также характеризуется постепенной потерей остроты зрения и впоследствии полной слепотой. Однако это заболевание совершенно другой генетической природы и обусловлено повреждением митохондриальной ДНК, которая имеет свой уникальный тип наследования (по материнской линии).

Причины

Основной механизм расстройства зрения при амаврозе Лебера – нарушение метаболизма в палочках и колбочках, которое ведет к летальным повреждениям фоторецепторов и их разрушению. Однако непосредственная причина таких изменений различается в зависимости от того, мутация какого именно гена вызвала заболевание.

Один из наиболее распространенных типов амавроза Лебера (тип 2, LCA2) обусловлен наличием мутантного гена RPE65 на первой хромосоме. Известно более 80-ти мутаций этого гена, некоторые из которых, помимо амавроза Лебера, вызывают и определенные формы пигментной абиотрофии сетчатки. Белок, кодируемый PRE65, отвечает за метаболизм ретинола в пигментном эпителии сетчатой оболочки глаза, поэтому при наличии генетического дефекта этот процесс нарушается с развитием побочных метаболических путей. В результате этого синтез родопсина в фоторецепторах прекращается, что и приводит к характерной клинической картине заболевания. Мутантные формы гена наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.

Менее распространенная форма амавроза Лебера (тип 14) вызвана мутацией гена LRAT на 4-й хромосоме. Он кодирует белок лецитин-ретинол-ацилтрансферазу, который располагается в микросомах гепатоцитов и обнаружен в сетчатке глаза. Этот фермент участвует в метаболизме ретиноидов и витамина А, из-за наличия мутаций в гене полученный протеин не может полноценно выполнять свои функции, из-за чего развивается дегенерация фоторецепторов, которая клинически проявляется амаврозом Лебера или ювенильной пигментной абиотрофией сетчатки. Имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Амавроз Лебера тип 8 наиболее часто приводит к врожденной слепоте, ответственный за развитие этой формы заболевания ген CRB1 располагается на 1-й хромосоме и имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. При этом выяснено, что кодируемый данным геном белок принимает непосредственное участие в эмбриональном развитии фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Более точных данных по патогенезу данной формы амавроза Лебера на сегодняшний день не накоплено. Аналогичная ситуация с мутацией гена LCA5, расположенного в 6-й хромосоме и ассоциированного с 5-м типом амавроза. В настоящее время выявлен только белок, кодируемым данным геном – леберцилин, но его функции в сетчатке непонятны.

Также выявлено две формы амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному механизму – тип 7, обусловленный мутацией гена CRX, и тип 11, ассоциированный с нарушением гена IMPDH1. Ген CRX кодирует белок, который обладает множеством функций – контроль развития фоторецепторов в эмбриональный период, поддержание их адекватного уровня во взрослом возрасте, участие в синтезе других протеинов сетчатки (является фактором транскрипции). Поэтому в зависимости от характера мутации гена CRX клиника амавроза Лебера 7-го типа может быть разнообразной – от врожденной слепоты до относительно позднего и вялотекущего ухудшения зрения.

Инозин-5′-монофосфатдегидрогеназа 1, кодируемый геном IMPDH1, представляет собой фермент, регулирующий рост клеток и образование нуклеиновых кислот, однако это пока не позволяет прояснить патогенез того, как нарушения этого белка приводят к 11-му типу амавроза Лебера.

Классификация амавроза Лебера

В настоящее время полностью доказана взаимосвязь между клиническими проявлениями и мутациями определенных генов для 16-ти типов амавроза Лебера. Также имеются указания об открытии еще двух генов, повреждения в которых приводят к такому заболеванию, но пока в этом отношении проводятся дополнительные исследования.

  • Тип 1 (LCA1, от английского Leber’s congenital amaurosis) – поврежденный ген GUCY2D на 17-й хромосоме, тип наследования аутосомно-рецессивный.
  • Тип 2 (LCA2) – поврежденный ген RPE65 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование, имеются первые положительные результаты по генной терапии этой формы амавроза Лебера.
  • Тип 3 (LCA3) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 4 (LCA4) – поврежденный ген AIPL1 на 17-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 5 (LCA5) – поврежденный ген LCA5 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 6 (LCA6) – поврежденный ген RPGRIP1 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 7 (LCA7) – поврежденный ген CRX на 19-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование. Характеризуется вариабельной клинической картиной.
  • Тип 8 (LCA8) – поврежденный ген CRB1 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование. Статистически чаще остальных типов приводит к врожденной слепоте.
  • Тип 9 (LCA9) – поврежденный ген LCA9 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 10 (LCA10) – поврежденный ген CEP290 на 12-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 11 (LCA11) – поврежденный ген IMPDH1 на 7-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование.
  • Тип 12 (LCA12) – поврежденный ген RD3 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 13 (LCA13) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 14 (LCA14) – поврежденный ген LRAT на 4-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 15 (LCA15) – поврежденный ген TULP1 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
  • Тип 16 (LCA16) – поврежденный ген KCNJ13 на 2-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.

Кроме того, иногда в клинической классификации выделяют не только название поврежденного гена, но и характер мутации, поскольку это имеет значительное влияние на течение амавроза Лебера. Более того, различные типы мутаций в одном и том же гене могут приводить к совершенно разным заболеваниям – например, некоторые разновидности делеций в гене CRX могут приводить не к амаврозу, а к палочко-колбочковой дистрофии. Некоторые мутации генов RPE65, LRAT и CRB1 являются причиной различных форм пигментной абиотрофии сетчатки.

Читайте также:
Болит макушка головы: причины, провоцирующие факторы и возможные болезни

Симптомы амавроза Лебера

Симптоматика амавроза Лебера достаточно вариабельна и зависит от типа заболевания и характера мутации гена. В большинстве случаев при рождении ребенка патология не определяется – даже при осмотре глазного дна изменения наблюдаются лишь в нескольких процентах случаев. По мере его роста родители могут замечать, что ребенок не задерживает взгляд на предметах и окружающих, а в более старшем возрасте может болезненно реагировать на свет (появляется фотофобия), часто тереть глаза и указывать на них пальцем (симптом Франческетти, окулопальцевый синдром). Обнаруживается нистагм, который возникает еще в первые 2-3 месяца жизни и часто является одним из первых проявлений амавроза Лебера, замедленная реакция зрачка на свет или ее полное отсутствие.

В ряде случаев наблюдается врожденная слепота. Если же ребенок родился с относительно сохранной функцией зрения, то в первые годы жизни, помимо указанных симптомов, у его также развивается дальнозоркость, косоглазие, сильно страдает острота зрения. Обычно к 10-ти годам большинство больных с амаврозом Лебера полностью слепнут. В дальнейшем у них могут возникать и другие нарушения зрительного аппарата – кератоконус, катаракта, глаукома. При некоторых типах заболевания могут наблюдаться и сопутствующие нарушения – поражения ЦНС, глухота.

Диагностика

В современной офтальмологии диагностика амавроза Лебера производится на основании осмотра глазного дна, мониторинга динамики изменений в нем, данных электроретинографии. Немаловажную роль играет также изучение наследственного анамнеза, а для некоторых типов заболевания – генетическое секвенирование последовательности ключевых генов.

  • Офтальмоскопия. При осмотре глазного дна относительно долгое время (первые несколько лет жизни) никаких изменений может не регистрироваться. Первыми, но не специфическими офтальмологическими симптомами амавроза являются нистагм, косоглазие, замедленная или отсутствующая реакция зрачков на свет. Возникающие со временем изменения сетчатки сводятся к появлению пигментных или непигментированных пятен различного размера, сужения артериол, бледности диска зрительного нерва. К 8-10 годам практически у всех больных наблюдаются костные пигментные тельца, расположенные по периферии глазного дна.
  • Визометрия. Характерным признаком является более быстрое прогрессирование изменений на сетчатке по сравнению с функциональными нарушениями зрения, которые развиваются относительно медленно. До развития слепоты острота зрения составляет 0,1 и менее, часто регистрируется дальнозоркость, светобоязнь.
  • Электроретинография. ЭРГ при амаврозе Лебера, как правило, отражает сильное снижение амплитуды всех волн или их полное отсутствие.
  • Генетические исследования. Позволяют выявить поврежденный ген и тип мутации только в 50-60% случаев (частота наиболее распространенных повреждений генов). Подавляющее большинство клиник производят секвенирование последовательностей с целью выявления мутаций только в отношении генов RPE65, CRX, CRB1, LCA5 и KCNJ13.

Дифференциальную диагностику производят с различными формами пигментной абиотрофии сетчатки (при ней сохраняется нормальная или немного сниженная амплитуда волн на электроретинограмме) и некоторыми типами атрофии зрительных нервов.

Лечение амавроза Лебера

На сегодняшний день специфического лечения любого типа амавроза Лебера не существует. На этапе клинических испытаний находится генно-инженерное введение гена RPE65 в сетчатую оболочку глаза больных амаврозом 2-го типа, имеются первые данные о значительном улучшении зрения подопытных больных. В случае же остальных форм заболевания такого прогресса пока нет. Поддерживающее лечение сводится к витаминной терапии, внутриглазным инъекциям сосудорасширяющих средств. При дальнозоркости назначается ношение очков.

Прогноз

В плане сохранения зрения прогноз крайне неблагоприятный, практически 95% больных полностью теряют способность видеть к 10-му году жизни. Кроме того, это наследственное заболевание может осложняться проблемами с ЦНС, почками, эндокринной системой, что требует более тщательного медицинского мониторинга для своевременного выявления подобных нарушений.

Амавроз Лебера

Амавроз Лебера – генетическое офтальмологическое заболевание, приводящее к значительному ухудшению зрительной функции (вплоть до ее полной утраты). В его основе лежит необратимое поражение светочувствительных клеток сетчатой оболочки глазного яблока (колбочек и палочек).

Амавроз Лебера относится к редким наследственным патологиям: он встречается с частотой 3 случаев на каждые 100 000 новорожденных. Примерно каждый 5-й случай врожденной слепоты или слабовидения обусловлен амаврозом Лебера.

Причины и факторы риска

Врожденный амавроз Лебера – это целая группа дистрофий сетчатки, вызванных различными генетическими причинами. Наиболее часто она наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для развития патологии ребенок должен получить мутированный ген и от матери, и от отца.

Прогноз при амаврозе Лебера негативный: дети либо необратимо слепы от рождения, либо теряют зрение в течение первых десяти лет жизни.

Существует несколько форм амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу. В этой ситуации для возникновения дистрофического процесса в сетчатой оболочке глазного яблока достаточно только одного измененного гена.

Формы заболевания

В зависимости от того, в каком именно гене произошла мутация, выделяют несколько типов заболевания:

  1. Мутации в гене CRX, ответственном за развитие у эмбриона фоторецепторов, а также поддержание необходимого их количества в течение жизни. Мутации в нем вызывают позднюю пигментную дегенерацию сетчатки, амавроз Лебера VII типа и палочко-колбочковую дистрофию. Все эти формы заболевания имеют аутосомно-доминантный тип наследования.
  2. Мутации в гене LCA5, кодирующем синтез белка леберцилина клетками сетчатки. Его мутации приводят к амаврозу Лебера V типа с аутосомно-доминантным типом наследования.
  3. Мутации в гене RPE Он несет код синтеза белка, специфичного для пигментного эпителия сетчатки и играющего ведущую роль в метаболизме ретинола. Описано более 80 вариантов мутации гена RPE65, которые влекут пигментную дегенерацию сетчатки, амавроз Лебера II типа.
  4. Мутации в гене LRAT, ответственном за синтез микросомального белка – лецитин-ретинол-ацилтрансферазы (LRAT). Он участвует в процессе обмена ретинола (витамина A) в клетках системы зрения и печени. Мутации гена становятся причиной пигментной ювенильной дегенерации сетчатки, амавроза Лебера XIV типа.
  5. Мутации в гене CRB1, кодирующем синтез белка, необходимого для нормального развития и функционирования фоторецепторов. В настоящее время известно свыше 140 различных мутаций данного гена, которые приводят к пигментной дегенерации сетчатки XII типа, амаврозу Лебера VIII типа.

Примерно каждый 5-й случай врожденной слепоты или слабовидения обусловлен амаврозом Лебера.

Симптомы

При амаврозе Лебера дети рождаются слепыми или у них обнаруживается быстропрогрессирующее ухудшение зрения, приводящее к полной слепоте в течение первых десяти лет жизни.

Заподозрить это заболевание возможно уже в первые месяцы жизни ребенка на основании следующих симптомов:

  • отсутствие реакции зрачка на свет;
  • отсутствие фиксации взгляда на предметах, блуждающий взгляд;
  • нистагм.

Диагностика

Диагностика амавроза Лебера начинается с проведения офтальмологического осмотра. Затем применяют следующие методики:

  • зрительные вызванные потенциалы (ЗВП);
  • электроретинография;
  • электроокулография.

Наибольшее диагностическое значение имеет электроретинография (ЭРГ). Метод позволяет зарегистрировать биоэлектрическую активность нейронов сетчатки. При амаврозе Лебера ЭРГ не регистрируется. При врожденной слепоте, вызванной другими причинами (сифилисом, краснухой, атрофией зрительного нерва), ЭРГ показывает нормальную или субнормальную картину.

Лечение

В настоящее время патогенетически обоснованного лечения амавроза Лебера не существует. Ведутся научные исследования по разработке методов генетической терапии этой патологии.

Читайте также:
Если больно кормить кроху: советы женщинам в период лактации

Важным аспектом лечения детей, страдающих амаврозом Лебера, является раннее начало психологической реабилитации и педагогической коррекции.

Возможные последствия и осложнения

У каждого второго ребенка, страдающего амаврозом Лебера, наблюдается задержка психомоторного развития, обусловленная нарушением зрительной функции. Помимо того, отмечаются мышечная гипотония, снижение двигательной активности.

Прогноз

Прогноз при амаврозе Лебера негативный: дети либо необратимо слепы от рождения, либо теряют зрение в течение первых десяти лет жизни.

Об авторе

Опыт работы: врач анестезиолог-реаниматолог городского родильного комплекса, врач реаниматолог отделения гемодиализа.

Информация является обобщенной и предоставляется в ознакомительных целях. При первых признаках болезни обратитесь к врачу. Самолечение опасно для здоровья!

Амавроз Лебера – симптомы, лечение, формы, стадии, диагностика

Палочко-колбочковые дистрофии (пигментный ретинит, retinitis pigmentosa, RP) представляют собою клинически и генетически гетерогенную группу расстройств, сопровождающихся прогрессирующей утратой функции фоторецепторов — сначала палочек, а затем и колбочек, приводящей к тяжелым нарушениям зрения. Пигментный ретинит обычно развивается как изолированная аномалия сетчатки, но он также может сопровождаться системными аномалиями.

а) Клиника и симптомы. Врожденный амавроз Лебера (Leber’s congenital amaurosis, LCA) — тяжелая врожденная или дебютирующая в младенческом возрасте несиндромальная ретинальная слепота, описанная Теодором Лебером в 1869 г.

Он охарактеризовал заболевание следующими признаками: блуждающий нистагм, аномальная реакция зрачков, слепота или минимальные зрительные функции по прошествии младенческого возраста, и изначально нормальная картина глазного дна с развивающимися впоследствии пигментными изменениями. Позже Лебер описал более легкую форму того же заболевания, называвшуюся по-разному: ранняя тяжелая дистрофия сетчатки (early onset severe retinal dystrophy — EOSRD), тяжелая дебютирующая в раннем детстве дистрофия сетчатки (severe early childhood onset retinal dystrophy — SECORD), ранний пигментный ретинит.

LCA/EOSRD — наиболее частая наследственная причина тяжелого нарушения зрения у детей, эта патология встречается у 10-18% детей, обучаемых в заведениях для слепых.

С рождения или в течение первых месяцев жизни отмечается тяжелое нарушение зрения, сопровождающееся блуждающими движениями глаз или нистагмом и вялой реакцией зрачков на свет. Часто наблюдаются блиндизмы — «окулодигитальный феномен». При осмотре глазного дна аномалии могут не обнаруживаться, но могут отмечаться различные изменения глазного дна, например бледность диска зрительного нерва, сужение сосудов или пигментная ретинопатия на средней периферии.

Также могут наблюдаться друзы, отек или псевдоотек диска зрительного нерва, пятнистость сетчатки, макулопатия или нумулярная пигментация. У больных младенцев часто выявляется дальнозоркость или, реже, высокая миопия,что указывает на наличие общих факторов, влияющих на развитие заболевания и эмметропизацию.

Хотя у большинства пациентов в младенческом возрасте изменения глазного дна отсутствуют, в старшем детском возрасте развиваются признаки пигментной ретинопатии, бледность диска зрительного нерва и сужение артериол сетчатки. Другие поздно возникающие симптомы, возможно, связанные с блиндизмами, включают в себя энофтальм, кератоконус и катаракту. В исходе острота зрения составляет от 3/60 до световосприятия, заболевание прогрессирует не во всех случаях.

После открытия многих ответственных за развитие заболевания генов в некоторых случаях стало возможным определить характерный связанный с ними фенотип: для ЛГ>Н72-ассоциированного заболевания характерно развитие пигментации по типу костных телец и макулопатии, a CRB1 -ассоциированный процесс характеризуется нумулярной пигментацией, макулопатией, относительной сохранностью параартериолярного пигментного эпителия сетчатки, утолщением сетчатки и утратой структуры слоев на оптической когерентной томографии.

Врожденный амавроз Лебера. Блинзизмы, «окулодгитальный симптом» наблюдается очень часто, но его причина неизвестна; он приводит к атрофии орбитальной клетчатки и энофтальму.
а,б – Врожденный амавроз Лебера. Высокая дальнозоркость и псевдоотек диска зрительного нерва.

б) Электрофизиология. У младенцев с врожденным амаврозом Лебера электроретинограмма не регистрируется или отмечаются ее тяжелые аномалии. Важное значение имеет дифференциальный диагноз врожденного амавроза Лебера, врожденной стационарной ночной слепоты и ахроматопсии, которые также могут манифестировать в младенческом возрасте нистагмом и низкими зрительными функциями. Зрительные вызванные потенциалы часто не регистрируются, но они могут быть сохранены, несмотря на нерегистрируемую ЭРГ: это может быть связано с более благоприятным прогнозом для зрения.

в) Экстраокулярные проявления амавроза Лебера. Большинство случаев врожденного амавроза Лебера развиваются у в остальном здоровых младенцев, и любые экстраокулярные жалобы и объективные симптомы должны быть изучены на предмет синдромальных дистрофий сетчатки или нейрометаболического заболевания, обычно совместно с педиатром.

г) Молекулярная генетика и патогенез. Врожденный амавроз Лебера и тяжелая дистрофия сетчатки (EOSRD) характеризуются крайней гетерогенностью, причиной заболевания могут быть дефекты более 16 генов (в том числе AIPL1, СЕР290, CRX, CRB1, GYCY2D, IMPDH1, LCA5, LRAT, MERTK, RD3, RDH12, RPGRIP1, RPE65, SPATA7, KCNJ3 и TULP1). Все они наследуются по аутосомно-рецессивному механизму, за исключением CRX, определенные de novo мутации которого наследуются по аутосомно-доминантному механизму.

Эти гены экспрессируются преимущественно сетчаткой или пигментным эпителием. Предполагается, что они выполняют самые разнообразные функции, в том числе влияют на развитие фоторецепторов сетчатки (CRX), участвуют в формировании их структуры (CRB1), механизмов фототрансдукции (GUCY2D), транспорте белков (AIPL1, RPGRIP1) и метаболизме витамина А (RPE65).

Молекулярные генетические тесты в настоящее время позволяют установить диагноз приблизительно в 50-60% случаев, эти данные способствуют прогнозированию. Например, прогноз у пациентов с мутацией RPE65 лучше, чем у пациентов с мутацией GUCY2D. Идентификация патогенной мутации у пациента с врожденным амаврозом Лебера позволяет проводить более точное генетическое консультирование, ставить пренатальный диагноз и, в будущем, возможно, будет применяться для отбора пациентов для генозамещающей терапии.

д) Методы лечения врожденного амавроза Лебера. Существуют животные модели ретинальной слепоты вследствие недостаточности RPE65; методами генной инженерии проведено целевое разрушение гена мышей, или же имеется естественная мутация у собак породы бриар. У мышей фармакологическая коррекция метаболических нарушений с помощью синтетических ретиноидов привела к быстрому восстановлению зрительного пигмента и улучшению функций.

Замещение мутантного гена нормальной копией с помощью вектора на основе аденоассоциированного вируса (adeno-associated virus — AAV), введенного субретинально, приводит к восстановлению электроретинограмм и функций сетчатки как на мышиной модели, так и на модели собак; наблюдалось выраженное стойкое улучшение зрения, подтверждаемое электроретинографией, зрачковыми реакциями и поведенческими реакциями. После успеха этих опытов в США и Великобритании проводились клинические испытания на людях, включавшие субретинальное введение AAV-вектора, содержащего нормальную («дикую») копию RPE65. Сообщается о безопасности метода, при оценке ранних результатов отмечалась вариабельная эффективность.

Вероятно, в будущем будет разработана ген-замещающая терапия и других форм врожденного амавроза Лебера/EOSRD.

Врожденный амавроз Лебера.
RDH12-ассоциированное заболевание: характерная пигментация по типу костных телец и макулопатия.
Врожденный амавроз Лебера.
CRB1-ассоциированное заболевание характеризуется (А) нумулярной пигментацией, макулопатией, относительной сохранностью параартериолярного ПЭС,
и (Б) утолщением сетчатки и утратой ее слоистой структуры по данным оптической когерентной томографии.
а – Врожденный амавроз Лебера. CRB1-ассоциированное заболевание может осложняться эксудативной ретинопатией Коутса.
б – Врожденный амавроз Лебера. При RPE65-accoциированной патологии часто выявляются характерные легкая крапчатость ПЭС и белые точки на уровне пигментного эпителия,
обычно при относительно нормальном диаметре сосудов и неизмененном зрительном нерве.

Читайте также:
Грипп у детей. симптомы, профилактика, лечение гриппа у детей

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

– Вернуться в содержание раздела “офтальмология” на сайте

Случай атрофии Лебера: диагностика и лечение Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Головкин В.И., Шандурина А.Н., Фоминцева М.В., Первова Е.М., Жулёв С.Н.

В статье приводится собственное наблюдение редкой формы наследственной атрофии зрительных нервов Лебера и постоянного тремора рук, подтверждённой выявлением мажорной мутации. Обсуждается возможность лечения чреcкожными электростимуляциями зрительных нервов в случаях эпигенетической провокации заболевания с позиции интоксикационной теории экспрессии генов .

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Головкин В.И., Шандурина А.Н., Фоминцева М.В., Первова Е.М., Жулёв С.Н.

CASE REPORT ABOUT LEBER HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY:DIAGNOSTICS AND TREATMENT

The article presents clinical case of rare form of Leber hereditary optic neuropathy with permanent hand tremor. diagnosis is confirmed by genetic test for major mutation. The possibility of treatment with transcutaneous electrostimulation of optic nerves in case of epigenetic provocation on a intoxicating theory of gene expression is discussed.

Текст научной работы на тему «Случай атрофии Лебера: диагностика и лечение»

случай атрофии лебера: диагностика и лечение

В.И. Головкин, А.Н. Шандурина, М.В. Фоминцева, Е.М. Первова, С.Н. Жулёв, Ю.О. Гарышина Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,

В статье приводится собственное наблюдение редкой формы наследственной атрофии зрительных нервов Лебера и постоянного тремора рук, подтверждённой выявлением мажорной мутации. Обсуждается возможность лечения чрескожными электростимуляциями зрительных нервов в случаях эпигенетической провокации заболевания с позиции интоксикационной теории экспрессии генов.

Ключевые слова: атрофия Лебера, молекулярно-генетический анализ, интоксикационная теория экспрессии генов, электростимуляция зрительных нервов.

введение. Заболевание было впервые описано немецким офтальмологом Теодором Лебе-ром в 1871 году в четырёх семьях и характеризовалось последовательной или одновременной потерей зрения на оба глаза у молодых мужчин

[1]. Через 100 с лишним лет с 1988 по 1992 г генетиками были выявлены т.н. три мажорных мутации с заменой нуклеотидов: гуанина на аде-нозин, аргинина на гистидин, тимидина на ци-тозин. У населения Северной Европы примерно у одного из 9000 человек имеется одна из этих трех мутаций. Но заболевает только 1 человек из 30000 или даже из 50000. Неврологическая симптоматика иногда напоминает спиноцере-беллярную атаксию или рассеянный склероз

[2]. Неправильный диагноз, естественно, ведёт к неправильному лечению, а за потерей времени следует безвозвратная слепота. Поэтому каждый случай этого заболевания требует публичного обсуждения.

Цель работы. На примере собственного клинического опыта выявить пути возможной коррекции зрительных расстройств, наблюдаемых при атрофии Лебера.

Материал и методы исследования. Анализ истории болезни больного В. и амбулаторного случая электростимуляции зрительных нервов у трёх родственников мужского пола при классической семейной атрофии Лебера.

Результаты исследования. Клинический случай. Больной В., 29 лет, поступил в клинику с жалобами на практическое отсутствие зрения на правый глаз и снижение зрения на левый. Состояние развилось в течение 3-х недель после нежелательного развода с женой, возбуждённого по её инициативе. В анамнезе: дрожание рук с подросткового возраста, которое не мешало заниматься стендовой стрельбой и завоевывать призовые места на соревнованиях, курение в

течение 10 лет по 10-15 сигарет в день, внутривенная амфетаминовая наркомания в течение последних 4-5 лет.

При осмотре обращает на себя внимание мелкий тремор рук в положении «сидя руки на коленях», усиливающийся в позе Ромберга, хоботковый симптом орального автоматизма, оживление глубоких сухожильных рефлексов с обеих сторон, положительные симптомы Рос-солимо, Бехтерева, Жуковского с обеих кистей; брюшные рефлексы живые равномерные, чувствительность не нарушена, мозжечковые пробы выполняет удовлетворительно, психоэмоционально адекватен.

Зрение: перед правым глазом – светоощуще-ние от зажжённого фонарика, левый глаз видит крупные предметы и обеспечивает передвижение в пространстве, читать не может.

Контакт свободный, обеспокоен невозможностью восстановления зрения.

Окулист: движения глаз не ограничено, оптические среды прозрачны, острота зрения OD, OS – 0,02 НК и 0,4 соответственно, резкая экскавация дисков зрительных нервов. Диагноз: частичная атрофия обоих зрительных нервов.

1. МРТ: в белом веществе лобных и теменных долей субкортикально и паравентрикуляр-но определяются множественные мелкие фокусы гиперинтенсивного сигнала по Т2 и FLAIR, гипо- и изоинтенсивного на Т1 ВИ размерами от 0,2 до 0,5 см без признаков перифокального отёка. Нельзя исключить наличие единичного очага в колене мозолистого тела размером 0,20,3 см. (см. рис. 1).

2. При исследовании вызванных соматосен-сорных потенциалов при стимуляции n. tibialis с 2-х сторон обнаружено снижение амплитуды

потенциалов первичной сенсорной коры с обеих сторон при нормальных межпиковых PF-P37 интервалах.

3. Анализ ликвора: общий без патологии, свободные лёгкие цепи (СЛЦ) иммуноглобулинов: каппа – 0,4 (0-0,5) и лямбда – 0,01 (0-0,001) мкг/мл. СЛЦ в крови в пределах референтных значений.

4. Иммунологические исследования крови по выявлению маркеров инфекционных заболеваний:

Обнаружены высокоавидные (96%) антитела (IgG) к toxoplasma gondi 364,44 МЕ/мл; антитела (IgG) к капсидному и ядерному антигену EBV 75,2 у.е./мл. при отрицательном результате выявления антител к ранним белкам этого вируса; высокоавидные (95%) антитела (IgG) к CMV 4,69 РЕ/мл; титр антител к HSV I/II > 1:3200.

5. При исследовании тех же маркеров методом ПЦР результаты отрицательные.

6. При исследовании ПЦР с праймерами антигенов вирусов семейства герпеса в ликворе результаты отрицательные.

7. В биохимическом анализе крови – незначительное повышение АЛТ и АСТ – 78 и 52 соответственно при норме 0-42 ед/л.

8. ЭКГ: синусовая тахикардия с ЧСС 100 уд/ мин, ускоренное АВ проведение.

9. В образце ДНК больного В. проведён поиск трёх мутаций: G11778A в гене ND4, G3460A в гене ND1, G15257 в гене цитохрома b (см. табл. 1).

Молекулярно-генетический анализ ДНК больного в

ДНК m.11778 G>A m.14484 T>C m. 3460 G>A

Примечание: выявлена мутация в гомоплазмическом состоянии.

Рис. 1. МРТ головного мозга больного В. Мелкоточечные очаги поражения белого вещества (описание в тексте)

Проведено лечение чрескожными электростимуляциями (ЧЭС) по методу проф. А.Н. Шандуриной [3]: наложение металлических электродов (из нержавеющего биологически инертного материала) на веки глаз (активный электрод) и на затылочную область головы (инертный электрод). Слабые электрические токи (бифазные прямоугольные), сформированные в виде «пачек», подаваемые на электроды, генерировались специализированными электростимуляторами (ООО «Фосфен», Одесса). Приборы утверждены для применения, производства и продажи в 2011 году (Регистрационное удостоверение № ФСР 2011/10131) Приказом Росздравнадзора № 590-Пр11. Курс лечения состоял из 20 сеансов, проводимых через день, продолжительностью от 15 до 40 минут каждый. В начале каждого сеанса подбиралось нужное количество импульсов в «пачке» и серий, а также сила тока для каждого электрода. Затем включался режим электростимуляции, протекающий автоматически соответственно заданным параметрам.

Читайте также:
Антибиотики при холецистите: какие и инструкции по применению

Острота зрения после курса лечения повысилась в обоих глазах: OD до 0,03 (светоощуще-ние, счёт пальцев у лица при ярком белом свете); OS до 0,6 (предметное зрение). Уменьшился депрессивный фон настроения, появилось желание повторить данное лечение, согласно нашей рекомендации, через 3 мес.

Параллельно нами наблюдалась семья с наследственной формой болезни Лебера: отец 42 лет с не уверенным светоощущением, его брат 38 лет с остротой зрения 0,02, и сын 14 лет с остротой зрения 0,08. Все трое проходили лечение методом ЧЭС. Улучшение зрения отмечалось только у сына (до 0,2) со значительным уменьшением центральной скотомы.

Обсуждение. В диагностике данного случая обращает на себя внимание поражение мозга, выходящее за пределы зрительных нервов: очаги астроглиоза на МРТ, наличие тремора, снижение амплитуды потенциалов первичной сенсорной коры при записи ССВП, признаки интратекального воспаления (повышение уровня СЛЦ лямбда в ликворе). Более того выявлен феномен интерференции развития заболевания с развитием организма: гиперкинез с подросткового возраста, не мешающий выполнять нормативы спортивной стрельбы. Генетическая рестрикция, по-видимому, могла бы и не реализоваться, если бы не была спровоцирована средовыми воздействиями: курение (цианид табака), амфетаминовая (экстази) наркомания со

стойкой тахикардией, психологический стресс (ангиоспазм). Наличие мутации, но не в гене цитохрома (митохондриальное окисление) позволяет предположить кодирование нематричной РНК: экспрессия в пределах транскрипции, но не трансляции в белки [4; 5; 6].

Что касается применения ЧЭС при атрофии зрительных нервов, то этот метод основывается на физиологических представлениях о том, что зрительный нерв можно называть нервом лишь условно, исходя из его формы в виде канатика. На самом деле это часть белого вещества головного мозга, соединяющая два участка зрительной системы: сетчатку (“часть коры, вынесенной на периферию”, по определению И.М.Сеченова) и корковые поля Бродмана 17,18 и 19 затылочной доли. С начала 80-х годов XX века на базе кафедры нейрохирургии Военно-медицинской академии А.Н. Шандуриной и В.А. Хилько начал разрабатываться уникальный метод введения золотых электродов (толщиной в человеческий волос) под оболочку поврежденных зрительных нервов во время нейрохирургических операций, проводимых по поводу удаления опухолей гипофиза, спаек и кист при оптохиаз-мальном арахноидите или последствий черепно-мозговой травмы [7; 8]. Наружные части электродов выводились на поверхность головы и через них осуществлялись электрические стимуляции (ЭС) слабыми токами, идентичными биотокам зрительной системы. Результаты оказались ошеломляющими: зрительные функции, сниженные вплоть до «0», восстанавливались частично, а нередко и полностью в течение 1520 дней в процессе проведения процедур. Этот эффект стойко сохранялся на протяжении нескольких лет наблюдения. Однако, метод прямых ЭС не лишен существенных недостатков: он имеет возрастные ограничения (не применяется у детей и пожилых людей), исключает повторные введения электродов, а главное, используется только при нейрохирургических операциях. Устранение этих недостатков было достигнуто путем создания метода чрезкожных электростимуляций (ЧЭС).

Тогда же были определены достоверные критерии улучшения основных зрительных функций: острота зрения при исходной слепоте или не уверенном светоощущении – появление уверенного светоощущения или предметного зрения; при исходной остроте зрения 0.01- 0.02 – ее повышение не менее чем на 0.01-0.02; при исходной остроте 0.1 – повышение на 0.2-0.3; при резком сужении поля зрения – его расширение

на 10-15о и более, по крайне мере в двух-трех секторах. Основными механизмами улучшения зрительных функций под влиянием ЧЭС являются улучшение возбудимости зрительного анализатора, проводимости зрительных волокон, усиление их васкуляризации, что, конечно, зависит от резервных возможностей организма. В наших случаях именно это и оказалось важным: улучшение зрения произошло у ребёнка 14-ти лет и при небольшом сроке заболевания (несколько недель) у пациента В.

Конечно, оптимальным является генная терапия: инъекции полноценной копии гена ND4 (Джон Гай (John Guy), University of Miami Miller School of Medicine), которая пока проводится только у животных [9].

Заключение. Атрофия Лебера (оптическая нейропатия) является клинически и генетически мультифакторным заболеванием. В случаях эпигенетических провокаций и достаточных резервов организма индивидуализированные электрические стимуляции мозга могут улучшать зрительные функции при частичной атрофии зрительных нервов.

1. Leber T. / T. Leber Ueber hereditaere und congenital angelegte sehnervenleiden // Graefes Arch Clin Exp Ophthalm, 1871. – Bd.17. – S. 249-291.

2. Брьлёв Л.В./ Л.В. Брылев, Е.В. Байдина, В.В. Гнездицкий, М.Н. Захарова, И.А. Завали-шин Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера. // Атмосфера. Нервные болезни, 2010 – №2 – С. 14-16.

3. Шандурина А.Н. Способ восстановления проводимости зрительного нерва при его повреждении: А. с. 1044283 СССР. / А.Н. Шандурина и др.// Открытия. — 1983. № 36.

4. Donaghy M./ M. Donaghy Toxic and environmental disorders of the nervous system. // Brain’s Diseases of the Nervous System. Tenth edition. Ed. by J.Walton. //Oxford etc.: Oxford University Press, 1993. — P. 513-529.

5. Патрушев Л.И./ Л.И. Патрушев Экспрессия генов// М.: Наука, 2000 — 190 с.

6. Райс Р.Х. / Р.Х. Райс, Л.Ф. Гуляев. Биологические эффекты токсических соединений // Новосибирск: изд-во НГУ, 2003 – 156 с.

7. Шандурина АН. Клинико-физиологиче-ские основы нового способа восстановления зрения путем прямых электростимуляций пораженных зрительных нервов: дисс. докт. мед.

наук. / А.Н. Шандурина. Л.,1985 – 153 с.

8. Хилько В.А. Результаты прямой электростимуляции пораженных зрительных нервов у нейрохирургических больных. / В.А. Хилько и др. // Вопросы нейрохирургии – 1989 -№3 – С. 17-20.

9. Guy J. Scientists test new gene therapy for vision loss from a mitochondrial disease/ John Guy // Proceedings of the National Academy of Sciences. October 5, 2015. Режим доступа: https://medi-calxpress.com/news/2015-10.

В.И. Головкин, А.Н. Шандурина, М.В. Фоминцева, Е.М. Первова, С.Н. Жулёв, Ю.О. Гарышина. Случай атрофии Лебера: диагностика и лечение // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета. — 2017. – Т. 9. – № 1. – Р. 125-128.

case report about leber hereditary optic neuropathy: diagnostics and treatment

V.I. Golovkin, A.N. Shandurina, M.V. Fomintseva, E.M. Pervova, S.N. Zhulev, Yu.O. Garyshina North-Western State Medical University named after I.I Mechnikov, Russia, Saint-Petersburg

The article presents clinical case of rare form of Leber hereditary optic neuropathy with permanent hand tremor. Diagnosis is confirmed by genetic test for major mutation. The possibility of treatment with transcutaneous electrostimulation of optic nerves in case of epigenetic provocation on a intoxicating theory of gene expression is discussed.

Читайте также:
Бактериальный цистит – лечение у женщин, причины, симптомы, диагностика

Keywords: Leber Hereditary Optic Neuropathy, molecular-genetic screen, intoxicating theory of gene expression, electrostimulation of optic nerves.

Амавроз Лебера – симптомы, лечение, формы, стадии, диагностика

  • Издательство «Медиа Сфера»
  • Журналы
  • Подписка
  • Книги
  • Об издательстве
  • Рекламодателям
  • Доставка / Оплата
  • Контакты

ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта», ул. А. Невского, 14, Калининград, 236016, Российская Федерация

Альбертский университет, 85 Авеню, Эдмонтон, AB T6G 2R3, Канада

Наследственная оптическая нейропатия Лебера

Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(2): 92-97

Мазунин И. О., Володько Н. В. Наследственная оптическая нейропатия Лебера. Вестник офтальмологии. 2018;134(2):92-97.
Mazunin I O, Volodko N V. Leber hereditary optic neuropathy. Vestnik Oftalmologii. 2018;134(2):92-97.
https://doi.org/10.17116/oftalma2018134292-96

ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта», ул. А. Невского, 14, Калининград, 236016, Российская Федерация

Наследственная оптическая нейропатия Лебера характеризуется двусторонней безболезненной потерей зрения, как правило, в возрасте до 25 лет. С момента первого описания в 1871 г. к настоящему времени многое стало понятно в этиологии и патогенезе заболевания. В представленной работе наследственная оптическая нейропатия Лебера рассматривается с точки зрения офтальмологии, неврологии и молекулярной генетики. Приводятся данные экспериментальных методов лечения заболевания, один из которых проходит клинические испытания.

ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта», ул. А. Невского, 14, Калининград, 236016, Российская Федерация

Альбертский университет, 85 Авеню, Эдмонтон, AB T6G 2R3, Канада

Теодор Карл Густаф фон Лебер — немецкий офтальмолог, чье имя стало частью названия отдельных нозологических форм — наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON, Leber hereditary optic neuropathy) и амавроза зрительного нерва Лебера (LCA, Leber congenital amaurosis). Эти заболевания имеют разные патогенез и клинические проявления, поэтому их необходимо четко различать. В настоящем обзоре речь пойдет только о наследственной оптической нейропатии Лебера (НОНЛ).

В возрасте 31 года доктор Лебер публикует работу, в которой описывает 15 случаев из 4 семей, имевших наследственную атрофию зрительных нервов (основной клинический симптом НОНЛ) [1]. Долгие годы после этого ученые и врачи пытались выяснить характер наследования данного заболевания, пока американский биохимик Дуглас Уоллес в 1988 г. не обнаружил мутацию в митохондриальной ДНК (мтДНК), ассоциированную с НОНЛ [2]. К настоящему времени описаны 18 патогенных мутаций мтДНК, ассоциированных с НОНЛ, и столько же мутаций, патогенность которых еще предстоит доказать либо опровергнуть. Кроме того, все яснее становится молекулярный патогенез заболевания, что в свою очередь способствует развитию терапии НОНЛ. Причина НОНЛ связана с мутациями только мтДНК. Кроме того, данное заболевание является наиболее распространенной митохондриальной патологией. Частота НОНЛ составляет примерно 1:50 000, однако носители мутаций встречаются приблизительно в 5 раз чаще — 1:10 000 [3].

Клиническая картина болезни

Манифестация заболевания обычно наблюдается в юношеском возрасте и первом периоде зрелого возраста. Отмечено, что у мужчин мутации проявляются клинически в среднем в 5 раз чаще. Как правило, болезнь поражает глаза не одновременно, а с интервалом в несколько недель или месяцев. Дебют заболевания характеризуется резким безболезненным снижением центрального зрения, появляются абсолютные центроцекальные скотомы. Развитие болезни Лебера характеризуется двумя стадиями — острой и атрофической [4]. В острой фазе выделяют триаду признаков: 1) гиперемию и стушеванность границ зрительного диска; 2) перипапиллярную микроангиопатию; 3) отсутствие транссудации флюоресцеина вокруг диска зрительного нерва (ДЗН) при проведении флюоресцентной ангиографии сетчатки. Атрофическая стадия начинается с побледнения всего ДЗН или его височной половины уже через несколько недель или месяцев. Для семей характерно широкое варьирование клинического проявления и количества заболевших. Атипичные случаи клинического течения заболевания включают увеличение остроты зрения, уменьшение размеров центральных скотом и переход скотомы из абсолютной в относительную при сохранении на глазном дне картины частичной атрофии зрительных нервов [5].

Иногда снижение остроты зрения при НОНЛ проявляется совместно с другими неврологическими симптомами [6]. Это могут быть тремор, атаксия и спастические парезы. Полинейропатия проявляется нарушениями тактильной и вибрационной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей. Ахилловы рефлексы могут быть снижены либо полностью отсутствовать. Поскольку в 20% случаев при НОНЛ выявляется также и тремор, можно предположить их генетическую взаимосвязь. Были описаны случаи НОНЛ в сочетании со спастическим парапарезом, атаксией, нарушением чувствительности по полиневрическому типу. При компьютерной томографии больных были обнаружены диффузные повреждения белого вещества мозга, что косвенно свидетельствовало о возможной взаимосвязи с рассеянным склерозом. Помимо неврологических нарушений, у больных с НОНЛ могут наблюдаться некоторые костно-суставные изменения. В единичных случаях отмечаются кардиальные нарушения, проявляющиеся на ЭКГ удлинением интервала QT, глубоким зубцом Q и высоким зубцом R. Редко наблюдается нейросенсорная тугоухость.

Молекулярная генетика болезни

Поскольку НОНЛ ассоциирована с мутациями в мтДНК, это определяет характер наследования заболевания: мутацию наследуют все дети больной женщины (митохондриальное наследование). Стоит отметить, что митохондриальное наследование в первом приближении можно спутать с X-сцепленным рецессивным наследованием — в обоих случаях болеют дети больной женщины. Разница заключается в соотношении полов больного потомства: при митохондриальном наследовании все дети имеют равный шанс заболеть, в то время как при X-сцепленном рецессивном наследовании мутация клинически проявляется лишь у мужского пола. Стоит, однако, отметить неполную пенетрантность мутаций, ассоциированных с НОНЛ, — носитель мутации не всегда будет иметь определенные клинические проявления заболевания. Существуют также спорадические случаи — мутация, возникшая в мтДНК de novo, также может спутать понимание характера наследования. Таким образом, анализ родословных является неотъемлемой частью постановки диагноза.

В ходе молекулярно-генетического анализа патогенные мутации в мтДНК удается выявить лишь в половине случаев, клинически диагностированных как НОНЛ. Но когда мутация все-таки выявляется, в 95% случаев — это одна из трех так называемых первичных мутаций мтДНК (m.3460G>A, m.11778G>A и m.14484T>C). Оставшийся процент составляют «вторичные» мутации, число которых растет с каждым годом [7]. Описаны случаи, когда в одной семье удается выявить наличие сразу двух патогенных мутаций — m.11778G>A и m.3460G>A [8]. Кроме того, «первичные» мутации НОНЛ могут выявляться вкупе с мутацией m.1555A>G, ассоциированной с нейросенсорной тугоухостью (SNHL, sensorineural hearing loss) [9], делециями, ассоциированными с прогрессирующей внешней офтальмоплегией (PEO, progressive external ophthalmoplegia) [10], а также с «вторичными мутациями», которые обостряют клиническое течение заболевания [11]. Такие мутации, как m.3376A>G и m.3697G>A, могут приводить к одновременному проявлению у пациента симптомов НОНЛ и MELAS [12].

НОНЛ является одним из немногих митохондриальных заболеваний, для которого установлена корреляция между экспрессией патогенной мутации и принадлежностью к определенной филетической линии (гаплогруппе мтДНК). Так, мутации m.11778G>A и m.14484T>C часто ассоциированы с гаплогруппой J, в то время как мутация m.3460G>A — с гаплогруппой K. Показано, что мутация m.3460G>A, найденная на территории Сибири, ассоциирована с гаплогруппами — производными макрогаплогруппы M, которая с наибольшей частотой представлена у коренных жителей Сибири (алтайцев, тувинцев, бурят). В то же время мутация m.11778G>A, согласно опубликованным данным, экспрессируется на фоне гаплогрупп кластера TJ [13].

Читайте также:
Альфа Д3-Тева: для чего назначают (капсулы), способы применения, цены

Поскольку в клетке присутствуют одновременно несколько мтДНК, мутирующие независимо, возникает ситуация, называемая гетероплазмией (состояние, при котором в клетке имеются разные варианты мтДНК), — в таком состоянии находятся многие патогенные мутации мтДНК. Причем уровень гетероплазмии, как правило, определяет фенотипическую экспрессию мутации. Однако для большинства мутаций НОНЛ (примерно 85%) характерно состояние гомоплазмии, т. е. когда все варианты мтДНК идентичны. В работе Н.В. Володько и соавт. (2006), в частности, была охарактеризована большая семья, включавшая 5 поколений, где удалось выявить мутацию m.3460G>A, возникшую de novo в 3-м поколении. В ходе оценки уровня гетероплазмии было показано, что данная мутация при появлении составляла 27% и через поколение, достигнув уровня более 80%, проявилась клинически [13]. Поскольку знание уровня гетероплазмии мутации необходимо для прогнозирования начала ее клинического проявления, разработка точных методов оценки гетероплазмии становится все более актуальной задачей. Мы, в частности, используем подход капельной цифровой полимеразной цепной реакции для определения абсолютного количества копий мутантных и диких типов мтДНК [14].

Столь неравномерное распределение больных с НОНЛ по половому признаку заставило задуматься о влиянии X-хромосомы на фенотипическое проявление мутаций мтДНК. Кроме того, возможно, что неполная пенетрантность данного заболевания также обусловлена модифицирующим действием каких-либо ядерных генов. Так, анализ сцепления между генными локусами (linkage analysis) позволил выявить два локуса — Xp21-Xq21 и Xq25−27.2, предположительно влияющих на проявление заболевания. В ходе экспериментов на цитоплазматических гибридах, содержащих мутации m.3460G>A, m.11778G>A и m.14484T>C было показано, что 17β-эстрадиол активирует митохондриальный биогенез. Поскольку эстрогеновые рецепторы локализуются в митохондриях ганглиозных клетках сетчатки человека, исследования на цибридах отчасти объясняют наблюдаемое распределение по полу пациентов с НОНЛ [15].

От генотипа к фенотипу

Изменения в последовательности мтДНК (мутации структурных генов) ведут к изменению полипептидной последовательности белков, синтезируемых с этих мтДНК в митохондриях. Такие белки, входящие в состав комплексов окислительного фосфорилирования, нарушают работу этих комплексов, что в конечном счете сказывается на выработке энергии митохондрией. Большинство мутаций при НОНЛ поражают NDгены, т. е. гены, продукты которых участвуют в сборке комплекса I (NADH-убихинон редуктаза). В связи с этим основным биохимическим дефектом, наблюдаемым при НОНЛ, является снижение активности комплекса I. Мутации в генах, кодирующих субъединицы комплексов III, IV и V, вероятно, действуют по тому же механизму. Мутации в генах тРНК, теоретически, нарушают процесс трансляции всех генов мтДНК, ведя, таким образом, к снижению активности всех комплексов окислительного фосфорилирования. В итоге любые мутации мтДНК должны уменьшать синтез АТФ в митохондриях.

В 1995 г. J. Rizzo и более детально P. Riordan-Eva и соавторы предложили так называемую гипотезу «аксоплазматического стаза», согласно которой центральную роль в развитии заболевания играют клетки ганглиозного слоя сетчатки [16, 17]. В результате снижения количества АТФ ухудшается энергетически зависимый транспорт митохондрий на периферию аксона. Поскольку митохондрии образуются только в соме нейрона, продолжительность их жизни составляет от 1 до 2 нед, некоторые из них не успевают достигнуть дистальных частей аксона, что усиливает недостаточность АТФ на его периферии. Это особенно характерно для безмиелиновых, длинных, узких волокон с высоким отношением площади клеточной мембраны к объему клетки и высоким уровнем активности, какими являются клетки ганглиозного слоя сетчатки. Таким образом, возникает порочный круг, в котором мутации мтДНК ведут к снижению продукции АТФ, что в свою очередь отрицательно влияет на аксонный транспорт митохондрий к дистальным частям аксона, а это приводит к еще большему периферическому снижению продукции АТФ. В конце концов, наряду с повышенным образованием активных форм кислорода (АФК), это может вызвать запуск апоптоза. Этим можно объяснить феномен «все или ничего», наблюдаемый при НОНЛ, — клинически здоровый человек в течение нескольких дней превращается в практически незрячего. Однако одним из загадочных вопросов НОНЛ является природа межклеточных взаимодействий, которые позволяют вовлечь в процесс отмирания одновременно большое количество клеток. Как объяснить, каким образом после двух—трех десятилетий нормального функционирования большинство из примерно 1,2 млн аксонов зрительного нерва погибает одновременно? Для этого необходимо наличие общего резервуара неких факторов или способности быстро обмениваться апоптотическими сигналами. Одними из таких типов клеточных соединений, которые обеспечивают быстрое распространение волны апоптоза, могут быть щелевые соединения расширений аксонов клеток ганглиозного слоя сетчатки. В самом деле, исследования показывают, что щелевые контакты, позволяя клеткам обмениваться АФК и ионами кальция, ответственны за центростремительное распространение гибели нейронов, а химические агенты, закрывающие щелевые контакты, могут ограничивать распространение волны апоптоза. Другим механизмом быстрого распространения сигнала для запуска апоптоза могло бы стать уменьшение количества АТФ, играющего роль нейромедиатора при взаимодействии клеток нервной системы [18].

В рамках этой гипотезы неполную пенетрантность НОНЛ можно объяснить индивидуальными анатомическими особенностями. Например, врожденное повышенное количество аксонов ганглиозных клеток в ДЗН и перипапилярной области изначально затрудняет транспорт митохондрий к окончаниям аксона. Кроме того, строение решетчатой пластинки (lamina cribosa) также может обусловливать различия в пенетрантности, поскольку именно точка ее пересечения зрительным нервом является самым узким местом последнего.

Перспективы лечения

Несмотря на все большее понимание природы молекулярного патогенеза НОНЛ, терапия остается неадекватной. Основные подходы к терапии данного заболевания можно поделить на медикаментозное лечение и экспериментальные методы генной терапии. В рамках данного обзора не будет обсуждаться медикаментозная терапия, поскольку нет ни одного доказательства реальной помощи пациентам после использования тех или иных препаратов [19]. Исключением, видимо, является ибеденон, аналог коэнзима Q10, который проходит клинические испытания [20, 21].

Экспериментальные методы направлены на этиологическую терапию и, хотя в большинстве случаев они находятся на стадии тестирования на клеточных линиях или животных моделях, виден значительный прогресс. Используя стратегию аллотропной экспрессии, создали векторную систему, включающую последовательность гена ND4, не содержащего m.11778G>A. До трансфекции в цитоплазматических гибридах вся мтДНК была представлена мутантными вариантами, вследствие чего уровень АТФ был снижен на 60%. После трансфекции удалось достичь повышения уровня выработки АТФ в 3 раза [22]. Подобная стратегия была использована другими исследователями, которые добились экспрессии гена ND4, соединенного с частью гена COX10, кодирующей сигнальную последовательность соответствующего белка. В результате удалось достичь почти полного восстановления уровня АТФ [23]. Используя NADH-оксидредуктазу (NDI1) из Saccharomyces cerevisiae в качестве донора электронов дыхательной цепи, был восстановлен рост клеток с m.11778G>A на питательной среде с галактозой, хотя уровень АТФ не удалось восстановить полностью [24]. Была сконструирована векторная система, объединяющая ген ND1 и часть гена COX10, необходимого для доставки первого в митохондрии. В клеточной линии, содержащей мутацию m.3460G>A, в состоянии гомоплазмии наблюдалось значительное снижение синтеза АТФ, однако после введения вектора удалось добиться практически полного восстановления исходного уровня АТФ [25]. Для супрессии мутации m.14459G>A была использована модифицированная версия системы редактирования генома TALEN. На основе данного подхода были сконструированы так называемые mitoTALEN — белки, способные импортироваться в митохондрии и узнавать мтДНК. Направленной элиминации подвергались мтДНК с m.14459G>A, следствием чего было не только уменьшение количества мутантной мтДНК, но и повышение активности комплекса I окислительного фосфорилирования [26]. Далее mitoTALEN применили на ооцитах мышей, несущих мутацию m.14459G>A. Было обнаружено, что количество копий мутантной мтДНК снизилось через 24 ч после трансфекции mitoTALEN [27]. Стоит отметить, что мутация m.14459G>A находилась в клеточной линии в состоянии гетероплазмии — одновременного присутствия как мутантной, так и дикого типа мтДНК.

Читайте также:
Атеросклеротические бляшки в сосудах лечение, Очищение сосудов от холестериновых бляшек

В другом оригинальном исследовании был сконструирован рекомбинантный вирусный вектор AAV2, который специфично проникает в митохондрии, доставляя вложенную в него генетическую конструкцию. Трансфекция такой конструкции культуры клеток, содержащих мтДНК с m.11778G>A (MT-ND4), приводила к нормализации уровня АТФ [28]. «Обратная система», содержащая мутантный вариант гена ND4 (m.11778G>A), была доставлена в полость стекловидного тела мышей. В результате у мышей были обнаружены дегенерация ганглиозного слоя сетчатки и атрофия зрительного нерва, что характеризует НОНЛ у людей. Эксперименты на моделях животных также показали, что ДНК, доставляемая внутрь митохондрий рекомбинантными вирусами AAV2, стабильно поддерживается на протяжении ряда поколений, стабильно экспрессируется и не интегрируется в мтДНК [29]. После ряда заключительных тестов конструкция была использована для первой фазы клинических испытаний (NCT02161380) на пациентах с НОНЛ [30—32]. Авторы исследований заключили, что никаких серьезных проблем с безопасностью подхода у первых 5 участников клинических испытаний не наблюдалось. Последующие исследования этих и дополнительных участников, запланированные на ближайшие 4 года, необходимы, чтобы подтвердить предварительные выводы. Несмотря на то что до создания генно-терапевтического препарата еще далеко, данные, полученные в лаборатории Джона Гая, впечатляют и обнадеживают.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014—2020 годы» при финансовой поддержке государства в лице Минобрнауки России, соглашение № 14.575.21.0108 от 27 ноября 2014 г. Уникальный идентификатор RFMEFI57514X0108.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Амавроз Лебера – симптомы, лечение, формы, стадии, диагностика

Клинические особенности, дифференциальная диагностика и профилактика врожденного амавроза Лебера.

Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А.

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН.

Врожденный амавроз Лебера впервые был описан в 1869 году немецким ученым-офтальмологом Теодором Лебером, однако этиология и патогенез этой группы болезней до настоящего времени остаются не до конца изученными. Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ) – гетерогенная группа врожденных заболеваний сетчатки, обусловленных дегенерацией фоторецепторов, на долю которой приходится около 5% от общего числа известных наследственных ретинальных дистрофий и 15,8% среди наследственных абиотрофий сетчатки, манифестирующих до 15 лет. Врожденный амавроз Лебера – врожденная смешанная абиотрофия сетчатки, характеризующаяся слепотой с рождения, или, приводящая к слепоте, как правило, в первые годы жизни. Классическая форма ВАЛ наследуется аутосомно-рецессивно, описан также аутосомно-доминантный вариант.

Клиническими критериями диагностики ВАЛ являются: значительное снижение остроты зрения (от отсутствия реакции на свет и светоощущения до сотых долей), у большинства детей отмечаются плавающие движения глаз, нистагм, окуло-пальцевой симптом, косоглазие, могут встречаться деструкция стекловидного тела и частичное врожденное помутнение хрусталиков. Характерным является резкое снижение скотопических и фотопических показателей суммарного потенциала фоторецепторов сетчатки на электроретинографии (ЭРГ), вплоть до ее отсутствия, при нормальной офтальмоскопической картине глазного дна. Кроме того, отмечаются нарушения цветоощущения от красно-зеленой дисхроматопсии до ахроматопсии, сужение полей зрения до 30-10 градусов, значительное повышение порога электрической чувствительности. Эти признаки можно выявить в первые дни или месяцы жизни ребенка. У 30% детей с ВАЛ наблюдается отрицательная динамика функциональных и клинических показателей в течение нескольких лет. Разнообразие клинических проявлений заболеваний, объединенных под названием “Врожденный амавроз Лебера” объясняется выраженной генетической гетерогенностью этой группы патологических состояний. В последние годы описаны 10 клинико-генетических вариантов ВАЛ.

Актуальным является разработка тактики обследования больных с подозрением на врожденный амавроз Лебера с целью ранней этиологической диагностики и определения генетического варианта заболевания, это позволит на первых месяцах жизни ребенка поставить правильный диагноз, в ранние сроки определить тактику поддерживающей терапии и социальной реабилитации пациента, а также провести медико-генетическое консультирование семьи и дородовую диагностику.

Проведение мероприятий, направленных на диагностику врожденного амавроза Лебера условно предлагается разделить на 3 этапа:

· Диагностика при амбулаторном приеме в районной поликлинике

· Диагностика в специализированном офтальмологическом стационаре

· Генетическое консультирование в медико-генетических консультациях

Эффективность метода повышается при условии преемственности различных его этапов и «обратной связи» специалистов различных уровней при проведении диагностического поиска и решении медико-социальных проблем.

1. Диагностика при амбулаторном приеме в районной поликлинике.

Основной задачей районного офтальмолога при выявлении у пациента признаков ВАЛ является направление в офтальмологический стационар для дальнейшего обследования.

Как правило, первые признаки патологии органа зрения обнаруживаются при осмотре педиатра, офтальмолога или невролога в возрасте 1- 6 месяцев. Обычно родители замечают низкую остроту зрения и плавающие движения глаз ребенка. Ретиноскопическая картина может может соответствовать возрастной норме и быть стационарной или изменяться по мере прогрессирования заболевания от нормального глазного дна до отложения «костных телец», деколорации зрительного нерва, дистрофии хориокапиллярного слоя на более поздних стадиях заболевания. В некоторых случаях отмечается соматическая патология, задержка психического развития, изменения биохимических показателей крови. При первичном обращении к офтальмологу в связи с возникшими жалобами или для проведения планового осмотра, детям, с подозрением на врожденную дистрофию сетчатки, необходимо провести максимально полное офтальмологическое и педиатрическое обследование. Особенно важным является подробное занесение результатов исследования в амбулаторную карту, так как динамическая оценка симптомов позволяет с более высокой вероятностью предположить наличие того или иного генетического варианта на последующих этапах диагностики. Таким образом, наиболее значимыми диагностическими критериями для диагностики заболевания в условиях поликлиники являются: резкое снижение остроты зрения с рождения или на первом году жизни, наличие нистагма, нормальная картина глазного дна или признаки абиотрофии сетчатки.

Таким образом, набор исследований, необходимый на этапе консультирования районным офтальмологом включает:

1) Сбор анамнеза с акцентированием внимания на возрасте и характере манифестации заболевания, уточнение семейного анамнеза.

3) Исследование гидродинимики глаз

Читайте также:
Венарус или Детралекс, что лучше при варикозе и геморрое?

6) Определение цветоощущения

7) Обследование педиатром

8) Обследование неврологом

2. Диагностика в специализированном офтальмологическом стационаре.

Задачами врача-офтальмолога стационара являются подтверждение диагноза «врожденный амавроз Лебера», выделение клинико-генетического варианта заболевания, назначение поддерживающей нейротрофической терапии, направление в специализированный медико-генетический центр для проведения молекулярно-генетической диагностики и окончательного подтверждения диагноза.

Для ранней диагностики ВАЛ необходимо учитывать наличие выраженного клинического полиморфизма этого заболевания. В настоящее время описаны 10 типов врожденного амавроза Лебера.

ВАЛ 1 типа характеризуется наличием слепоты, фотофобии, нистагма, нарушениями цветоощущения, гемеролапией. Электроретинограмма редуцированна. Картина глазного дна в первые годы жизни, как правило, соответствует возрастной норме, во второй декаде жизни могут появляться незначительные изменения глазного дна в виде пигментных отложений, атрофии зрительного нерва и хориокаппилярного слоя. В клинической картине могут выявляться соматические нарушения: задержка роста и психического развития, умственная отсталость, снижение слуха, врожденная патология почек, кардиопатия, биохимическим маркером является гипертрионинурия. ВАЛ1 характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования.

ВАЛ 2 типа является одним из самых распространенных клинических вариантов. В структуре диагноза «Врожденный амавроз Лебера» около 16 % заболеваний приходится на его долю. В большинстве случаев глазное дно бледное, особенно в перепапиллярной области, без видимых отложений пигмента, могут отмечаться дефекты пигментного эпителия на периферии. Отличительным признаком данного генетического варианта является отсутствие фотофобии и лучшая фиксация взора при ярком освещении. При проведении электроретинографии в первый год жизни палочковый ответ не регистрируется, колбочковые показатели- резко снижены, к 5-7 годам колбочковые показатели также не регистрируются. Тип наследования- аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 3 типа: Манифестирует в 2-4 года, относится к прогрессирующим формам, приводит к полной слепоте к 18-25 годам. Картина глазного дна характеризуется отложением «костных телец» на средней и задней периферии, выраженной атрофией макулы. Может сопровождаться соматической патологией, характерны отставание психического развития, гипотония мышц туловища, гипертонус конечностей, судороги, частые эпизоды гипертермии, атипичная гиперфениламинемия. Тип наследования-аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 4 типа характеризуется резким снижением остроты зрения с рождения, редуцированной ЭРГ, наличием пигментных отложений на средней периферии сетчатки. Наиболее часто сопровождается кератоконусом. Соматическая патология не характерна. Тип наследования- аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 5 типа является примером типичного течения врожденного амавроза Лебера. Для этой формы заболевания характерно: резкое снижение остроты зрения с рождения, пальце-глазной синдром, гиперметропия высокой степени, нистагм, нормальная картина глазного дна с возрастом может измениться, появляется сужение сосудов сетчатки, с пигментными изменениями различной степени выраженности, показатели ЭРГ резко редуцированны. Соматическая патология или нарушения интеллекта в клинике данного типа заболевания не характерны. Тип наследования- аутосомно- рецессивный.

ВАЛ 6 типа характеризуется резким снижением остроты зрения с рождения или в первые месяцы жизни, нистагмом, амплитудные показатели колбочек и палочек при проведении ЭРГ снижены. Глазное дно при манифестации заболевания соответствует возрастной норме, с возрастом могут отмечаться незначительные пигментные отложения на периферии сетчатки, сужение сосудов. Соматической патологией не сопровождается. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 7 типа, обусловленный мутацией в гене CRX является единственной формой врожденного амавроза Лебера, наследуемой аутосомно-доминатно. При этом типе заболевания описана наиболее высокая острота зрения (до 0,1), по сравнению с другими вариантами. Может отмечаться нистагм, значительно сниженная или нерегистрируемая ЭРГ. Патология со стороны других органов и систем не характерна. Мутации в этом гене могут также приводить к развитию доминантной колбочково-палочковой дистрофии. Большинство случае ВАЛ типа CRX обусловлены мутацией de novo.

Описаны еще 3 варианта заболевания ВАЛ 8, ВАЛ 9, ВАЛ 10, клинические проявления которых еще мало изучены, однако, различная генетическая природа этих типов позволяет предположить наличие характерных для каждого варианта диагностических признаков.

ВАЛ 8 типа, обусловленный мутацией в гене CRB1 манифестация с рождения или в первые месяцы жизни, проявляется резким снижением остроты зрения, нистагмом, на глазном дне «белые пятна» и глыбки пигмента на ранних стадиях заболевания. Часто сопровождается гиперметропией высокой степени. Соматическая патология не описана. Тип наследования-аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 9 типа клинически сходен с ВАЛ 5 типа. Характерным является резкое снижение остроты зрения до 1 года, пальце-глазной синдром, гиперметропия высокой степени, нистагм. В раннем детском возрасте – нормальная картина глазного дна, в дальнейшем, характерно сужение сосудов сетчатки, пигментные изменения различной степени выраженности, значительное снижение амплитудных показателей ЭРГ. Соматическая патология или нарушения интеллекта в клинике данного типа болезни отсутствуют. Тип наследования-аутосомно-рецессивный.

ВАЛ 10 типа, обусловленный мутацией в гене TULP1 проявлялся в описанных случаях резким снижением остроты зрения с рождения, нистагмом. Соматическая патология не характерна. Тип наследования- аутосомно-рецессивный.

Наиболее изучена картина 1, 2 и 5 типов заболевания. Среди известных клинико-генетических корреляций для различных вариантов болезни, отмечается наиболее легкое течение и лучший прогноз для больных с ВАЛ 2 типа, по сравнению с ВАЛ 1 типа.

Обследование в специализированном стационаре должно проводиться в полном объеме у всех больных с подозрением на ВАЛ, а у детей 4-5 лет в состоянии углубленного медикаментозного сна. Объем исследований включает:

7) электрофизиологическое исследование (с исследованием показателей глобальной ЭРГ, ритмической ЭРГ, макулярной ЭРГ, зрительно-вызванных потенциалов).

8) Ультразвуковое исследование

Дифференциально-диагностическими критериями врожденного амавроза Лебера, по сравнению с ранними формами периферической дегенерации фоторецепторов являются более позднее начало в возрасте после 1 года жизни, выявление нарушений сумеречного зрения и относительно высокая острота зрения при периферической абиотрофии сетчатки. Также, необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромом Сеньора-Локена (ренальная дисплазия с врожденным Амаврозом Лебера или пигментным ретинитом), инфантильной формой болезни Рефсума (умственная отсталость, лицевые дизморфии, сенсоневральная тогоухость, гепатомегалия, остеопороз, пигментная дегенерация), синдромом Цельвегера, дистрофическими изменениями глазного дна, вызванными внутриутробной инфекцией.

При диагностике вариантов заболевания, сопровождающихся соматической и неврологической патологией, необходимо направление больных в педиатрические и неврологические стационары для назначения соответствующей терапии.

Как показывают результаты некоторых исследований, точная диагностика, основанная на результатах только клинического обследования, значительно затруднена, что объясняется сложностью дифференциальной диагностики различных типов заболевания. Молекулярно-генетический анализ, проведенный у пациентов с ранее выставленным при клиническом обследовании диагнозом «Врожденный амавроз Лебера», обнаружили ошибку в диагнозе у 40% больных. Однако, при наличии социальных проблем и невозможности дальнейшего обследования и молекулярно-генетического подтверждения типа заболевания, возможно вынесение предварительного диагноза с уточнением типа, что может помочь в определении прогноза заболевания и типа наследования.

Публикации в СМИ

Заболевания сетчатки и зрительного нерва наследственные

Наследственные заболевания сетчатки и зрительного нерва — обширная гетерогенная группа заболеваний, приводящих к снижению или полному отсутствию зрения. В зависимости от преимущественного поражения сетчатки или зрительного нерва выделяют следующие подгруппы.

• Амавроз врождённый — наследуемая абиотрофия палочек и колбочек сетчатки и атрофия зрительных нервов, проявляющиеся быстрым развитием двусторонней центральной скотомы. Наблюдают преимущественно у мужчин, может развиться в любом возрасте (многие формы врождённые — амавроз врождённый Лебера: • тип 1: 204000, GUC2D, GUCSD, LCA1, 600179 [гуанилат циклаза 2D], 17p13; • тип 2: 204100, RPE65 [белок пигментного эпителия сетчатки], 180069, 1p31). Характеризуется прогрессирующим ухудшением зрения. В основе лежат наследуемые заболевания (мутации митохондриального и ядерного геномов). Известно, как минимум, 18 мутаций митохондриальной ДНК и не менее 6 локусов ядерной ДНК. Большую частоту заболевания у мужчин объясняют влиянием андрогенов (например, описан случай резкой потери зрения больным с мутацией MTND4*LHON11778А после терапии андрогенами).

Читайте также:
Дрожжевой грибок на ногтях ног: фото, симптомы, лечение

• Атрофия зрительного нерва — конечный результат дистрофических изменений ганглиозных нейронов сетчатки. Первичная атрофия зрительного нерва — генетически обусловленная патология; компонент или единственное проявление при ряде наследственных заболеваний, отличающихся по срокам появления атрофии, степени тяжести, сопутствующим симптомам и типу наследования. Отмечают все основные типы наследования, включая мутации митохондриального генома (атрофия зрительного нерва Лебера, #535000, гены MTND [NADH-убихинон оксидоредуктаза митохондриального генома, КФ 1.6.5.3]).

• Атрофия зрительного нерва — часто компонент наследственных синдромов •• Атаксия Фридрайха с атрофией зрительного нерва и нейросенсорной тугоухостью (136600, Â ) •• Болезнь ван Бухема: иногда первое проявление этой патологии — атрофия зрительного нерва за счёт его сдавления гиперостозными разрастаниями костей черепа •• Атрофия зрительного нерва, глухота и дистальная нейрогенная амиотрофия (258650, r ) •• Метафизарная дисплазия, анетодермия (фокальная атрофия кожи) и атрофия зрительного нерва (250450, r ) •• Атрофия зрительного и слухового нервов с деменцией (311150, À ).

• Дегенерация сетчатки пигментная — прогрессирующая атрофия нейроэпителия с атрофией и пигментной инфильтрацией внутренних слоёв сетчатки. Часто применяемый термин «пигментный ретинит» не совсем точно отражает суть процесса, поскольку воспалительной реакции как таковой не возникает. Основные проявления обусловлены утратой палочек сетчатки. В основе лежит множество мутаций в ряде локусов (например, гены периферина [179605], родопсина [180380], цГМФ управляемого канала фоторецепторов [123825] и др.). Пигментная дегенерация сетчатки, не ассоциированная с другими нарушениями, наиболее часто наследуется как r (268000) и реже как À рецессивная (312600) признак. Доминантное наследование отмечают в 3–4% случаев. Кроме того, атипичный пигментный ретинит наблюдают при множестве других состояний, включая такие рецессивные нарушения, как абеталипопротеинемия (200100), синдромы Альстрема (203800), Рефсума (266500), Барде–Бидла (209900), Лоуренса–Муна (245800), Ашера (276900), Коккейна (216400), паллидарная дегенерация (260200).

• Дегенерация сетчатки коллоидная (сотовидный хориоидит Дойна, *126600, 2p16, ген DHRD, Â ). Множественные очаги округлой формы беловатого цвета, расположенные у диска зрительного нерва и в зоне между верхней и нижней височными артериолами.

• Дистрофия глазного дна Сорсби (#136900, псевдовоспалительная дистрофия глазного дна, 22q12.1–q13.2, ген тканевого ингибитора металлопротеиназы-3 TIMP3 [*188826], Â ). Клинически: дистрофия жёлтого пятна, глазного дна, атрофия сетчатки.

• Дистрофия жёлтого пятна кистозная (*153880, 7p21–p15, ген MDDC, Â ). Клинически: кистозный отёк жёлтого пятна, беловатые точечные отложения в стекловидном теле, дальнозоркость, косоглазие, снижение остроты зрения, перицентральный пигментный ретинит.

• Дистрофия палочек и колбочек, типы и гены: • тип 1, 600624, CORD1, CRD1, 18q21.1 q21.3; • тип 2, 120970, CRX, CORD2, CRD, 602225, 19q13.3

• Дистрофия пигментного эпителия сетчатки, 179605 (мутации гена периферина RDS, RP7), 6p21.1 cen

• Дистрофия сетчатки ранняя (аутосомно рецессивная): 180069, ген RPE65, 1p31

• Дистрофия хориоидеи центральная (215500, ген CACD, 17p)

Дифференциальная диагностика • Инфекционные ретинопатии — вирусные (краснуха) или бактериальные (сифилис) • Остаточные явления экссудативной отслойки сетчатки • Вторичные токсические ретинопатии (хлорохин или фенотиазины) • Другие патологические состояния (окклюзия глазной артерии, травмы).

Течение и прогноз • Прогноз наиболее неблагоприятный при врождённых формах • Течение в большинстве случаев хроническое, медленно прогрессирующее.

МКБ-10 • H31.2 Наследственная дистрофия сосудистой оболочки глаза • H35.5 Наследственные ретинальные дистрофии • Q14 Врождённые аномалии [пороки развития] заднего сегмента глаза

ПРИЛОЖЕНИЯ

Слепота ночная — резкое ухудшение зрения в условиях пониженной освещенности — возникает при дефиците ретинола (гемералопия алиментарная, гемералопия симптоматическая [заболевания сетчатки, сосудистой оболочки глаза, зрительного нерва, поражения печени]), а также при ряде врождённых состояний • Слепота ночная развивается при мутациях гена a -субъединицы трансдуцина палочек, b- субъединицы цГМФ фосфодиэстеразы, родопсина • Болезнь Огуши (258100, дефекты специфичных для зрительной сетчатки белков — аррестина (181031) и родопсин киназы (180381). Синонимы: гемералопия, никталопия, слепота куриная. МКБ-10. H53.6 Ночная слепота. OMIM • 310500 Слепота ночная врождённая стационарная с миопией • 139330 Слепота ночная врождённая стабильная • 300071 Слепота ночная врождённая стационарная, тип 2 • 163500 Слепота ночная врождённая стационарная, тип 3 • 180380 Слепота ночная, врождённая стационарная родопсин-связанная • 258100 Болезнь Огуши.

Слепота цветовая (ахроматопсия) — отсутствие цветового зрения. Возможность различать любые цвета (трихромазия, основы теории цветного зрения предложил в 1802 г. Томас Янг) определяется присутствием в сетчатке всех трёх зрительных пигментов (для красного, зелёного и синего — первичные цвета). Дихромазии — дефекты цветового восприятия (преимущественно у мужчин; например, разные дефекты у мужчин составляют 8% общей популяции) по одному из первичных цветов — подразделяют на протанопии, дейтанопии и тританопии (от греч. первый, второй и третий [имеются в виду порядковые номера первичных цветов: соответственно красный, зелёный, синий]) • Протанопия (страдает восприятие красного, примерно 25% случаев цветовой слепоты) • Дейтанопия (цветовая слепота по восприятию зелёного, около 75% всех случаев) • Тританопия (страдает преимущественно восприятие фиолетового цвета, дефектное зрение по синему и жёлтому) • Дальтонизм — нарушение цветового зрения — неспособность различать красный и зеленый цвета. МКБ-10. H53.5 Аномалии цветового зрения.

Слепота преходящая (amaurosis fugax) — острый эпизод полной или частичной потери зрения, длящийся обычно не более 10 мин. Причины: кратковременная ишемия в бассейне сонной артерии (как правило, эмболия артерий сетчатки). Лечение • Лекарственная терапия •• Антигипертензивные средства •• Фибринолитические средства •• Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) • Хирургическое: эндартерэктомия сонной артерии. МКБ-10. G45.3 Преходящая слепота.

Хориоидеремия Х-сцепленная (*303100, ген CHM, Xq21.2; форма с глухотой и ожирением, 303110) — наследственная болезнь глаз, прогрессирующие понижение остроты зрения, сужение полей зрения, гемералопия и близорукость; характерные изменения глазного дна (почти полное отсутствие сосудистого рисунка, резкие контуры и красновато-коричневый цвет жёлтого пятна, нечёткость границ диска зрительного нерва). Синоним: атрофия сосудистой оболочки прогрессирующая. МКБ-10. H31.2 Наследственные дистрофии сосудистой оболочки глаза.

Код вставки на сайт

Заболевания сетчатки и зрительного нерва наследственные

Наследственные заболевания сетчатки и зрительного нерва — обширная гетерогенная группа заболеваний, приводящих к снижению или полному отсутствию зрения. В зависимости от преимущественного поражения сетчатки или зрительного нерва выделяют следующие подгруппы.

• Амавроз врождённый — наследуемая абиотрофия палочек и колбочек сетчатки и атрофия зрительных нервов, проявляющиеся быстрым развитием двусторонней центральной скотомы. Наблюдают преимущественно у мужчин, может развиться в любом возрасте (многие формы врождённые — амавроз врождённый Лебера: • тип 1: 204000, GUC2D, GUCSD, LCA1, 600179 [гуанилат циклаза 2D], 17p13; • тип 2: 204100, RPE65 [белок пигментного эпителия сетчатки], 180069, 1p31). Характеризуется прогрессирующим ухудшением зрения. В основе лежат наследуемые заболевания (мутации митохондриального и ядерного геномов). Известно, как минимум, 18 мутаций митохондриальной ДНК и не менее 6 локусов ядерной ДНК. Большую частоту заболевания у мужчин объясняют влиянием андрогенов (например, описан случай резкой потери зрения больным с мутацией MTND4*LHON11778А после терапии андрогенами).

Читайте также:
Куркума от давления: как принимать, повышает или понижает давление, рецепты и полезные свойства

• Атрофия зрительного нерва — конечный результат дистрофических изменений ганглиозных нейронов сетчатки. Первичная атрофия зрительного нерва — генетически обусловленная патология; компонент или единственное проявление при ряде наследственных заболеваний, отличающихся по срокам появления атрофии, степени тяжести, сопутствующим симптомам и типу наследования. Отмечают все основные типы наследования, включая мутации митохондриального генома (атрофия зрительного нерва Лебера, #535000, гены MTND [NADH-убихинон оксидоредуктаза митохондриального генома, КФ 1.6.5.3]).

• Атрофия зрительного нерва — часто компонент наследственных синдромов •• Атаксия Фридрайха с атрофией зрительного нерва и нейросенсорной тугоухостью (136600, Â ) •• Болезнь ван Бухема: иногда первое проявление этой патологии — атрофия зрительного нерва за счёт его сдавления гиперостозными разрастаниями костей черепа •• Атрофия зрительного нерва, глухота и дистальная нейрогенная амиотрофия (258650, r ) •• Метафизарная дисплазия, анетодермия (фокальная атрофия кожи) и атрофия зрительного нерва (250450, r ) •• Атрофия зрительного и слухового нервов с деменцией (311150, À ).

• Дегенерация сетчатки пигментная — прогрессирующая атрофия нейроэпителия с атрофией и пигментной инфильтрацией внутренних слоёв сетчатки. Часто применяемый термин «пигментный ретинит» не совсем точно отражает суть процесса, поскольку воспалительной реакции как таковой не возникает. Основные проявления обусловлены утратой палочек сетчатки. В основе лежит множество мутаций в ряде локусов (например, гены периферина [179605], родопсина [180380], цГМФ управляемого канала фоторецепторов [123825] и др.). Пигментная дегенерация сетчатки, не ассоциированная с другими нарушениями, наиболее часто наследуется как r (268000) и реже как À рецессивная (312600) признак. Доминантное наследование отмечают в 3–4% случаев. Кроме того, атипичный пигментный ретинит наблюдают при множестве других состояний, включая такие рецессивные нарушения, как абеталипопротеинемия (200100), синдромы Альстрема (203800), Рефсума (266500), Барде–Бидла (209900), Лоуренса–Муна (245800), Ашера (276900), Коккейна (216400), паллидарная дегенерация (260200).

• Дегенерация сетчатки коллоидная (сотовидный хориоидит Дойна, *126600, 2p16, ген DHRD, Â ). Множественные очаги округлой формы беловатого цвета, расположенные у диска зрительного нерва и в зоне между верхней и нижней височными артериолами.

• Дистрофия глазного дна Сорсби (#136900, псевдовоспалительная дистрофия глазного дна, 22q12.1–q13.2, ген тканевого ингибитора металлопротеиназы-3 TIMP3 [*188826], Â ). Клинически: дистрофия жёлтого пятна, глазного дна, атрофия сетчатки.

• Дистрофия жёлтого пятна кистозная (*153880, 7p21–p15, ген MDDC, Â ). Клинически: кистозный отёк жёлтого пятна, беловатые точечные отложения в стекловидном теле, дальнозоркость, косоглазие, снижение остроты зрения, перицентральный пигментный ретинит.

• Дистрофия палочек и колбочек, типы и гены: • тип 1, 600624, CORD1, CRD1, 18q21.1 q21.3; • тип 2, 120970, CRX, CORD2, CRD, 602225, 19q13.3

• Дистрофия пигментного эпителия сетчатки, 179605 (мутации гена периферина RDS, RP7), 6p21.1 cen

• Дистрофия сетчатки ранняя (аутосомно рецессивная): 180069, ген RPE65, 1p31

• Дистрофия хориоидеи центральная (215500, ген CACD, 17p)

Дифференциальная диагностика • Инфекционные ретинопатии — вирусные (краснуха) или бактериальные (сифилис) • Остаточные явления экссудативной отслойки сетчатки • Вторичные токсические ретинопатии (хлорохин или фенотиазины) • Другие патологические состояния (окклюзия глазной артерии, травмы).

Течение и прогноз • Прогноз наиболее неблагоприятный при врождённых формах • Течение в большинстве случаев хроническое, медленно прогрессирующее.

МКБ-10 • H31.2 Наследственная дистрофия сосудистой оболочки глаза • H35.5 Наследственные ретинальные дистрофии • Q14 Врождённые аномалии [пороки развития] заднего сегмента глаза

ПРИЛОЖЕНИЯ

Слепота ночная — резкое ухудшение зрения в условиях пониженной освещенности — возникает при дефиците ретинола (гемералопия алиментарная, гемералопия симптоматическая [заболевания сетчатки, сосудистой оболочки глаза, зрительного нерва, поражения печени]), а также при ряде врождённых состояний • Слепота ночная развивается при мутациях гена a -субъединицы трансдуцина палочек, b- субъединицы цГМФ фосфодиэстеразы, родопсина • Болезнь Огуши (258100, дефекты специфичных для зрительной сетчатки белков — аррестина (181031) и родопсин киназы (180381). Синонимы: гемералопия, никталопия, слепота куриная. МКБ-10. H53.6 Ночная слепота. OMIM • 310500 Слепота ночная врождённая стационарная с миопией • 139330 Слепота ночная врождённая стабильная • 300071 Слепота ночная врождённая стационарная, тип 2 • 163500 Слепота ночная врождённая стационарная, тип 3 • 180380 Слепота ночная, врождённая стационарная родопсин-связанная • 258100 Болезнь Огуши.

Слепота цветовая (ахроматопсия) — отсутствие цветового зрения. Возможность различать любые цвета (трихромазия, основы теории цветного зрения предложил в 1802 г. Томас Янг) определяется присутствием в сетчатке всех трёх зрительных пигментов (для красного, зелёного и синего — первичные цвета). Дихромазии — дефекты цветового восприятия (преимущественно у мужчин; например, разные дефекты у мужчин составляют 8% общей популяции) по одному из первичных цветов — подразделяют на протанопии, дейтанопии и тританопии (от греч. первый, второй и третий [имеются в виду порядковые номера первичных цветов: соответственно красный, зелёный, синий]) • Протанопия (страдает восприятие красного, примерно 25% случаев цветовой слепоты) • Дейтанопия (цветовая слепота по восприятию зелёного, около 75% всех случаев) • Тританопия (страдает преимущественно восприятие фиолетового цвета, дефектное зрение по синему и жёлтому) • Дальтонизм — нарушение цветового зрения — неспособность различать красный и зеленый цвета. МКБ-10. H53.5 Аномалии цветового зрения.

Слепота преходящая (amaurosis fugax) — острый эпизод полной или частичной потери зрения, длящийся обычно не более 10 мин. Причины: кратковременная ишемия в бассейне сонной артерии (как правило, эмболия артерий сетчатки). Лечение • Лекарственная терапия •• Антигипертензивные средства •• Фибринолитические средства •• Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) • Хирургическое: эндартерэктомия сонной артерии. МКБ-10. G45.3 Преходящая слепота.

Хориоидеремия Х-сцепленная (*303100, ген CHM, Xq21.2; форма с глухотой и ожирением, 303110) — наследственная болезнь глаз, прогрессирующие понижение остроты зрения, сужение полей зрения, гемералопия и близорукость; характерные изменения глазного дна (почти полное отсутствие сосудистого рисунка, резкие контуры и красновато-коричневый цвет жёлтого пятна, нечёткость границ диска зрительного нерва). Синоним: атрофия сосудистой оболочки прогрессирующая. МКБ-10. H31.2 Наследственные дистрофии сосудистой оболочки глаза.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: